近日，沈阳药科大学制药工程学院赵临襄教授课题组在Acta Materia Medica上发表了题为“Application of a macrocyclization strategy in kinase inhibitor development”的综述文章，分析并讨论了大环化策略在激酶抑制剂开发中的应用。

激酶的异常调节与各种疾病的发生发展相关，激酶是诸多疾病治疗的有效靶点。随着激酶抑制剂的临床研究，部分药物表现出选择性较差、药代性质不佳和耐药性等问题。近些年来，研究人员通过大环化策略来对抗上述问题，并有三个大环抑制剂批准上市。目前，大环化策略已被广泛用于增强化合物对激酶的抑制活性、克服获得性耐药、提高激酶选择性以及改善成药性。

本综述总结了近年来大环化策略在激酶抑制剂设计中的具体案例，详细介绍了从先导化合物到大环分子的修饰过程。研究人员通过分析先导化合物与激酶的结合模式，确定合适的大环化连接位点，对连接链的长度、性质进行评判以得到最优的大环分子。此外，本综述分析了大环化策略在应用时面对的挑战，如合成可行性、药代动力学性质以及结合模式的不确定性等，并给出了可能的解决方案，对后续大环抑制剂的开发具有指导意义。

图 1. 大环激酶抑制剂的改造过程、优势和潜在挑战

通讯作者介绍

赵临襄 教授

赵临襄，沈阳药科大学制药工程学院教授，全国模范教师。现任辽宁省 “创新药物设计与评价重点实验室”主任，兼任中国药学会理事、药物化学专业委员会副主任委员。先后荣获国务院政府特殊津贴获得者、辽宁省优秀专家、辽宁省教学名师、辽宁省特聘教授、辽宁省最美教师、辽宁省优秀教师、辽宁省“兴辽英才计划”科技创新领军人才、辽宁省黄大年教学团队负责人和辽宁省首届优秀研究生导师团队负责人。主要从事新型抗肿瘤药物的研究与开发工作，近年主持完成“重大新药创制”科技重大专项课题、国家自然科学基金等国家级项目 10 余项，在 Acta Pharm Sin B 、 J Med Chem 等期刊发表论文百余篇。

黄敏 副教授

黄敏，沈阳药科大学制药工程学院副教授。主要研究方向为基于靶点的创新药物研究，主持国家自然科学基金青年项目、辽宁省科技项目、企业联合基金和沈阳药科大学 “优青”托举计划，在 Acta Pharm Sin B 、 J Med Chem 等期刊发表论文 10 余篇。