近日，浙大城市学院脑与认知研究院副教授高充团队，南方医科大学中医药学院高磊团队，西湖大学附属杭州市第一人民医院神经内科，运动神经元病诊疗中心张灏团队在《Acta Materia Medica》上合作发表了题为“Patient-derived induced pluripotent stem cellorganoids for amyotrophic lateral sclerosisdrug discovery”的综述，该工作系统性的总结利用患者衍生的诱导多能干细胞（iPSC）构建的类器官作为模型，在渐冻症机制研究和药物开发方面的应用潜力。
渐冻症，即肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一类较为罕见的致死性神经退行性疾病，其患者的高度异质性和发病机制的复杂性严重限制了疾病模型的构建及其药物研发。本文中，作者首先概述了传统非人源动物模型，包括酵母、果蝇、线虫、斑马鱼和小鼠模型在神经退行性疾病研究中的应用，并总结了各类模型的优势和局限性（图1）。随后，文章详细介绍了人类细胞系及神经元在ALS模拟和药物筛选中的应用。
图1：不同类型疾病模型在ALS疾病研究中的应用范围。
本文章重点讨论了基于 iPSC 的类器官（类脑，脊髓，神经肌肉类器官）在ALS模拟和药物筛选中的应用。特别强调了类器官在呈现 ALS 症状和相关生物机制方面所具有的优势，患者来源的 iPSC 类器官由于它们的高度个性化和接近于人体生理状态而被看作是极具潜力的研究工具，其三维组织结构能够更真实地反映疾病的进展过程。同时，该文也指出了类器官技术面临的挑战，如异质性问题、高通量表型分析中的读出标准、多器官互作研究以及如何优化类器官长期培养等。为此，文中还探讨了优化 iPSC 类器官培疾病模型的前瞻性策略，以提高模型的稳定性和一致性，例如利用生物反应器减少剪切力影响、或采用二维培养技术来简化高通量分析及多系统类器官芯片和组装体等。最后，文章提出了结合大数据分析、单细胞多组学分析和人工智能技术在提升基于 iPSC 类器官的疾病模型在药物研发领域的应用价值。
浙大城市学院、河北中医药大学联合培养博士研究生李文燕为本文第一作者。研究受到了国家自然基金等项目支持。浙大城市学院脑与认知研究院类器官与疾病模型团队致力于利用类器官培养技术、高通量表型分析、单细胞及空间转录组分析等技术，构建与优化神经退行性疾病类器官模型，并用于疾病机制研究及药物筛选与开发。
引用本文：Li WY, Liu JQ, Li WT et al. Patient-derived induced pluripotent stem cell organoids for amyotrophic lateral sclerosis drug discovery. Acta Materia Medica. 2025. Vol. 4(1):36-50. DOI: 10.15212/AMM-2024-0077
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