加拿大研究团队通过机会性外显子组测序，对 279 名成年人进行了单核苷酸变异（SNV）和小插入缺失的筛查。（所谓机会性筛查，是指在开展外显子组测序检测基因中关键蛋白编码区域的同时，额外捡查与本次检测主要目的无关、但可能影响健康的遗传变异）。研究发现，机会性外显子组筛查能检出范围广泛的与医学相关的次要发现，但同时也会识别出大量意义不明的基因变异（VUS），但这类检测会显著增加分析所需时间。
然而，解读在无症状个体中发现的基因变异存在显著挑战。由于缺乏对应的表型信息（即个体表现出的身体特征或症状），这类变异通常被归类为意义不明变异（VUS），因此在筛查场景中通常不会向受检者报告。随着临床实践中基因组与外显子组测序的应用日益广泛，筛查次要发现的机会也随之增加，但目前这些次要发现的实际应用价值、以及筛查所需的实验室资源消耗，尚未被充分研究清楚。
本次接受机会性测序的 279 名成年人，均符合以下条件之一：一是个人或家族有癌症或息肉病史（满足基因检测的医学指征）；二是此前接受的标准基因检测，结果无明确临床意义。研究将参与者随机分为两组，对照组：仅向受检者告知与癌症相关的主要发现；干预组：除告知癌症相关主要发现外，还告知受检者的次要发现”（即与本次筛查主要目的无关的遗传变异）。
研究结果显示癌症相关变异情况：在 256 名参与者（占总人数的 91.8%）中，至少检出 1 种与癌症相关的意义不明变异（VUS）。这类变异因缺乏对应的身体症状，无法判断其是否具有致病性，因此通常不会告知受检者；另有 25 名参与者检出 “致病性或可能致病性变异”，但这些变异大多来自低度至中度外显率的基因，简单来说，携带这类基因变异的人，未来患癌的风险不算很高。
在干预组中，35% 的参与者检出与单基因疾病风险相关的次要发现；在所有次要发现中，意义不明变异（VUS）数量最多，在 3615 个与孟德尔疾病（即单基因疾病）相关的变异中，1910 个为 VUS，仅 45 个被明确归类为致病性或可能致病性变异；此外，干预组中近 98% 的个体检出药物基因组学变异，89%的个体检出与复杂疾病风险相关的变异。
次要发现对个人健康管理的核心意义在于：能提前预警潜在疾病风险：检出与单基因疾病、复杂疾病相关的变异后，可通过定期体检（如针对心肌病的心脏超声检查）实现 “早发现、早干预”；指导个性化生活方式调整：如检出糖尿病高风险变异，可提前养成低糖饮食、规律运动的习惯，降低发病概率；优化用药安全性与有效性：根据药物基因组学变异结果，医生可调整用药种类或剂量（如避免使用可能导致过敏的药物），减少用药风险；推动家庭健康风险排查：基因变异具有遗传性，个人检出致病性变异后，可提示家庭成员进行针对性检测（如乳腺癌相关 BRCA 基因变异），形成家庭健康防护。
部分次要发现为 VUS，无法判断其是否有害，可能导致受检者产生不必要的焦虑。 此时需严格遵医嘱，避免仅凭 VUS 结果盲目采取干预措施；基因变异不等于疾病确诊，次要发现仅做为基因层面的风险提示，最终是否患病取决于基因 + 环境的共同作用不能仅凭基因结果判定患病。
研究也发现，所有类别的次要发现均能推动患者临床管理方案的调整。尽管并非所有参与者都按建议完成随访；但综合分析显示：收到次要发现的参与者，生活质量未下降反而更高，更愿意主动调整生活方式（如改善饮食、增加锻炼），且无证据表明其焦虑感增加影响。
未来若想让机会性外显子组筛查更广泛应用于临床，核心是：简化分析方法，更多使用自动化技术，减少人工操作，从而提高分析效率，让筛查的可行性更高。
Opportunistic screening for broad range of medically relevant secondary findings: Laboratory benefits and burdens.
Genetics in Medicine 14 October 2025
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