近期，由解放军总医院海南医院领衔的研究团队，运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、质谱流式细胞术等前沿技术，针对 17 名百岁老人、9 名百岁老人后代及14 名百岁老人后代配偶或邻居（作为对照组）的外周血单核细胞（PBMCs）免疫特征展开深入分析，揭示了百岁老人免疫系统的独特生理规律。

一、免疫细胞群体比例的核心改变

与普通人群（对照组）相比，百岁老人外周血中免疫细胞比例呈现显著调整，且百岁老人后代的免疫细胞比例介于两者之间，同时这种变化存在明显性别差异。

整体细胞比例调整：负责产生抗体的 B 细胞、发挥辅助功能的 CD4⁺T 细胞数量减少，而直接杀伤病毒及异常细胞的自然杀伤细胞（NK 细胞）数量显著增加。

性别特异性差异：女性百岁老人血液中增殖性 T/NK 细胞数量更多；男性百岁老人则表现为 CD4⁺T 细胞及黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT 细胞，一类与抗感染密切相关的特殊 T 细胞亚群）数量更少。

二、关键 T 细胞亚群的功能的重塑

（1）CD4⁺T 细胞向 “杀伤功能” 定向强化CD4⁺T 细胞原本具备多种功能分工，而百岁老人的 CD4⁺T 细胞呈现功能重心转移：

功能亚群占比变化：更多 CD4⁺T 细胞转化为具备直接杀伤能力的 “细胞毒性 T 细胞（CTL）”；与此同时，负责 “记忆抗原” 的中央记忆 T 细胞、引发炎症反应的 Th17 细胞，以及 “未接触过抗原” 的初始 T 细胞naive T 细胞）数量均明显减少。

基因表达特征：CD4⁺T 细胞中 “杀伤相关基因”（如编码颗粒溶素的 GNLY 基因、编码颗粒酶 A 的 GZMA基因,二者均为 CTL、NK 细胞等免疫细胞分泌的关键效应分子，核心功能是协同清除病毒感染细胞、肿瘤细胞衰老细胞）表达活性显著增强；而 “幼稚细胞相关基因”（如 LEF1 基因）表达活性明显下降。

（2）CD8⁺T 细胞杀伤能力与抗原处理效率提升

CD8⁺T 细胞的变化趋势与 CD4⁺T 细胞相似，且杀伤相关功能进一步强化。功能亚群占比变化：细胞毒性 T 细胞（CTL）及 CMC1⁺CD8⁺T 细胞（一类多被病毒抗原、肿瘤抗原激活，具备更强杀伤活性，且倾向于在黏膜组织、肿瘤微环境等特定组织中定居并长期发挥作用的细胞亚群）数量显著增加。

功能分子表达特征：这类细胞产生的 “杀伤武器”（如颗粒酶 A、颗粒酶 B）及 “抗原识别分子”（主要组织相容性复合体，MHC）表达量更丰富，使得其处理抗原、攻击异常细胞的能力大幅提升。

基因表达特征：与 CD4⁺T 细胞一致，CD8⁺T 细胞中 “杀伤相关基因” 表达活跃，“幼稚相关基因” 表达则趋于沉默。

三、NK 细胞呈现功能年轻化 

百岁老人的 NK 细胞虽细分类型与普通人群无显著差异，但其功能状态与调控机制似乎呈现“返老还童”特征。

分化阶段与功能维持：NK 细胞分化阶段停留于 “更早期的分化状态”，未出现随年龄增长的功能衰退；同时，调控细胞功能的关键“开关基因”（RUNX3、KLF4）被激活，促使NK细胞产生更多 “杀伤蛋白（颗粒酶 B）”，确保杀伤能力不减退。

表面调控受体调整：NK 细胞表面抑制杀伤功能的受体（如 NKG2A）数量减少，而辅助增强杀伤功能的受体（如CD94）数量增加，进一步强化杀伤活性。

四、NK 细胞与 T 细胞协同作用增强

百岁老人的 NK 细胞与 T 细胞互动频率显著提升，尤其低表达 NCAM1 蛋白的 NK 细胞，可通过三种关键途径协助 T 细胞发挥功能，形成更高效的免疫协同网络。

抗原识别协助：通过 MHC-I 通路帮助 T 细胞更精准地识别抗原；

目标黏附支持：借助 CD94 信号通路增强 T 细胞与靶细胞的黏附能力；

免疫反应激活：通过 MIF 信号通路激活 T 细胞的免疫反应及抗菌能力，共同维持机体免疫稳定。

五、研究意义：更新衰老免疫学认知

该研究更新了“衰老即免疫功能单纯衰退”的传统认知，揭示百岁老人的免疫系统并非单纯的被动衰退，也显示了“主动重新分工”的现象。实现功能优化：将免疫资源集中于“杀伤病原体、清除异常细胞”等核心防御功能，通过免疫细胞亚群比例调整、关键基因调控及细胞间协同配合，为维持健康长寿发挥了重要的作用。这为衰老免疫学研究提供了新的见解，也为探索抗衰老及相关疾病防治策略提供了新的思路。

A comprehensive single-cell atlas of three centenarian cohorts unveils unique natural killer cell signatures and enhanced mutualinteractions among peripheral immune cells. EBioMedicine . 2025 Sep 12