一、研究背景
微卫星稳定（MSS）且携带 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌（mCRC），虽免疫激活水平相对较高，但临床预后极差：在结直肠癌患者中，BRAF V600E突变发生率约为8%~10%，其中80%为MSS亚型；此类患者对单独免疫治疗基本无效，而现有BRAF抑制剂（如encorafenib）联合EGFR抗体（如 cetuximab）的方案疗效有限（如BEACON 试验中，中位无进展生存期（PFS）仅4.2个月、总生存期（OS）仅9.4个月），因此亟需探索更有效的联合治疗策略。
二、试验设计
1. 方案设计
为单中心 1/2 期临床试验（NCT04017650），分两阶段开展：
1 期（剂量探索阶段）：评估安全性与剂量耐受性；
2 期（疗效评估阶段）：验证治疗效果；
采用 “encorafenib + cetuximab + nivolumab（E+C+N）” 三联方案，具体剂量为：
encorafenib：300mg，每日一次口服；
cetuximab：500mg/m²，每 14 天一次静脉注射；
nivolumab：480mg，每28天一次静脉注射。
2. 入组标准
纳入标准：最终纳入26例MSS BRAF V600E mCRC 患者，需满足“既往接受 1~2 线转移性疾病治疗、ECOG 体力状态评分 0~1 分、肝肾功能正常”；
排除标准：排除既往接受过BRAF/MEK/EGFR抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗的患者。
3. 核心终点
1 期主要终点：安全性（重点评估剂量限制性毒性，DLTs）；
2 期主要终点：客观缓解率（ORR）；
次要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）。
三、患者基线特征
年龄与性别：中位年龄59岁（范围32~85 岁），女性占比62%，白人占比81%；
治疗史与肿瘤部位：62%的患者仅接受过1线转移性疾病治疗，58%的患者原发肿瘤位于右侧结肠；
转移部位与分子特征：最常见转移部位为肝脏（58%）、腹膜（58%）；所有患者基线均无 KRAS/NRAS 突变，APC、TP53、PIK3CA 突变率分别为 33%、63%、21%。
四、关键结果
（一）安全性：耐受性良好，无严重致死性毒性
未观察到剂量限制性毒性（DLTs）及5级治疗相关不良事件（TRAEs）；
仅23%（6/26）的患者发生3~4 级TRAEs，常见类型为无症状性血清脂肪酶升高（3 例）、淀粉酶升高（2 例），推测均与nivolumab治疗相关；
23%（6/26）的患者出现 encorafenib 相关皮肤肿瘤（4 例角化棘皮瘤、2 例鳞状细胞癌），经皮肤科规范处理后均缓解；
仅2例患者因不良事件退出：1例因nivolumab相关4 级肌炎/心肌炎停用研究药物，1例因 cetuximab 输注反应退出试验。
（二）疗效：显著优于现有标准治疗
缓解率：24例疗效可评估患者中，ORR达50%（95% 置信区间 29%~71%），确认ORR为42%（95% 置信区间 22%~64%）；意向治疗（ITT）人群ORR为46%（95% 置信区间 27%~67%），疾病控制率高达 96%（仅1例患者在初始疗效评估时提示疾病进展）；
生存数据：中位数随访时间为18.1个月，中位数PFS达7.4个月（95% 置信区间 5.6~9.6 个月），中位OS达 22.0 个月（95% 置信区间 11.2~25.8 个月）；8%（2/26）的患者治疗持续时间超过2年（分别为26.7个月、33.6 +个月），而BEACON试验中无患者维持治疗超2年；
疗效关联因素：左侧原发肿瘤患者的治疗响应率显著更高（58% vs 右侧42%，P=0.04）；治疗响应者的中位 PFS（9.6个月 vs 非响应者5.0个月，P=0.001）与中位数OS（30.5个月 vs 非响应者8.7个月，P=0.003）均显著更长。
（三）生物标志物发现：
组织与外泌体 RNA 特征一致性：
响应者：预处理组织及血浆外泌体 RNA（evRNA）中，均富集非经典 MAPK 信号通路特征、免疫激活特征（如IFN-γ响应、中性粒细胞激活、细胞毒性T细胞/活化T细胞比例升高）；
非响应者：富集补体激活通路及代谢通路（如脂肪酸代谢、氨基酸代谢、药物代谢），且补体激活与免疫抑制微环境直接相关；
动态监测价值：治疗后，响应者evRNA中MAPK 信号相关特征显著降低，而IFN-γ响应特征明显升高；且IFN-γ响应特征的升高幅度与疗效持续时间呈正相关（2 例长期获益患者的IFN-γ 响应升高最显著）；evRNA与组织RNA特征高度一致，提示其可作为该联合疗法的非侵入性疗效预测及监测标志物。
五、结论与局限
1. 结论
E+C+N 三联疗法在 MSS BRAF V600E mCRC 患者中展现出显著疗效（PFS、OS 较现有标准方案近乎翻倍），且安全性可控；其核心机制在于 “免疫激活+MAPK 通路抑制”的协同作用，而evRNA可作为非侵入性疗效预测与监测的潜在生物标志物。
2. 局限
研究设计局限：为单中心、单臂试验，样本量较小（仅26例），证据强度受限于非随机设计；
样本获取局限：受新冠疫情影响，活检样本量受限，可能影响生物标志物分析的全面性；
验证需求：需更大规模随机对照试验进一步验证疗效与安全性（如正在开展的 SWOG 2107 试验，NCT05308446）。
Phase 1/2 trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in microsatellite stable BRAF V600E metastatic colorectal cancer. 2025, Cancer Cell 43, 1–13
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