非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型（约占 85%），其局部晚期（I-IIIA 期）患者的治疗依赖新辅助治疗方案（术前治疗）以缩小肿瘤、提升手术效果，但临床中疗效个体差异极大 — 部分患者可实现显著病理缓解，部分则对治疗无响应。更关键的是，目前缺乏可靠的生物标志物来提前预测疗效，导致治疗决策常依赖经验，难以实现个体化精准治疗。此外，NSCLC 的肿瘤微环境复杂，抗肿瘤免疫应答的强度与治疗反应密切相关，但此前对 “外周血指标能否反映肿瘤局部免疫状态” 的认知有限，这也加剧了疗效预测的困难。

为解决这一临床难点，哥大研究团队基于此前一项随机2期研究，比较了durvalumab （PD-L1）单用与durvalumab联合立体定向放射治疗（SBRT）在局部晚期 NSCLC中的疗效，已证实联合方案主要病理反应率更高。进一步分析了患者在治疗前、围手术期及术后的外周血单个核细胞（PBMCs）。通过25个标记的光谱流式细胞术，结合降维和聚类分析，团队聚焦T细胞亚群的特征，最终发现了一组关键细胞：具有“组织驻留记忆T细胞（TRM）表型”的 CD4⁺和CD8⁺ T细胞，其特征为表达CD103（组织驻留标志）、不表达 CCR7（不倾向于淋巴结归巢）和 CD45RA（非初始T细胞），且携带“既往抗原暴露”的印记 — 提示这些 T细胞曾驻留于肿瘤或相关组织，经历过肿瘤抗原的刺激。 

 研究的核心发现是：治疗前外周血中这类T细胞的频率，与患者对新辅助治疗的主要病理反应显著相关 — 频率越高，患者获得显著病理缓解的可能性越大。这一关联在两种治疗方案（durvalumab 单用或联合 SBRT）中均稳定存在，尤其在联合方案中，因样本量更充足，结果更具说服力。后续研究将进一步验证这一指标与长期无病生存的关联，以拓展其临床价值。 

 这一发现对NSCLC的临床治疗与基础研究具有多重意义。从生物标志物层面，填补了NSCLC新辅助治疗疗效预测的空白。此前，肿瘤组织活检虽能反映局部免疫状态，但具有侵入性、难以重复获取；而该研究发现的外周血T细胞标志物，不仅易于采集、可动态监测，还能直接关联疗效，为NSCLC的个体化治疗提供了“可及性高”的预测工具；

从机制层面，揭示了“肿瘤经历T细胞”的循环规律。CD103⁺、CCR7⁻、CD45RA⁻ T 细胞作为组织驻留记忆T细胞的典型代表，其“循环入血”的现象提示：这些细胞可能在肿瘤局部完成对肿瘤抗原识别与杀伤后进入外周血，其外周血频率可间接反映肿瘤微环境中“抗肿瘤免疫的预备状态”。这为“肿瘤局部免疫与全身免疫应答的相关性” 提供了新证据，证实外周血可作为监测肿瘤免疫活性的 “窗口”；

从临床应用层面来看，其价值更为直接：治疗前检测这类T细胞的频率，可帮助医生筛选出“更可能从新辅助治疗（尤其是durvalumab联合SBRT）获益的患者”，避免无效治疗带来的副作用与资源浪费；同时，因外周血样本易于重复采集，还可在治疗中动态追踪其变化，实时评估免疫激活状态，及时调整治疗方案。若后续证实其与长期生存相关，更将成为NSCLC患者预后分层的重要指标。 

综上，这项研究针对NSCLC新辅助治疗中“疗效难预测”的核心问题，发现了外周血中具有组织驻留特征的T细胞可作为可靠生物标志物，不仅为个体化治疗提供了实用工具，更深化了对NSCLC肿瘤免疫应答规律的理解 — 让“通过外周血窥见肿瘤局部免疫状态”从假设变为可能，也为NSCLC的精准免疫治疗开辟了新路径。

   注：什么是“既往抗原暴露的印记”？ “既往抗原暴露的印记” 指的是T细胞在接触过特定抗原（这里主要指肿瘤抗原）后，在分子表型、功能状态或基因表达上留下的“痕迹”— 这些痕迹能证明该T细胞曾经历过抗原刺激，并已从“初始状态”转化为“活化/记忆状态”。具体到研究中提到的 CD103⁺、CCR7⁻、CD45RA⁻ T 细胞，其“既往抗原暴露的印记”主要体现在以下几个方面。 

1. 表型标志物的改变：从“初始T细胞”到“记忆T细胞”的转化。初始T 细胞（从未接触过抗原）的典型表型是 CD45RA⁺、CCR7⁺、CD103⁻（表达初始标志，倾向于归巢到淋巴结等待抗原刺激）。而经历过抗原暴露的T细胞会发生表型切换：丢失初始T细胞的标志 CD45RA，丢失后表达 CD45RO（记忆T细胞标志），这是“抗原暴露”最直接的表型印记；丢失CCR7：CCR7引导T细胞归巢到淋巴结，丢失后T细胞更倾向于留在外周组织（如肿瘤、黏膜），不再依赖淋巴结循环，符合“组织驻留”特征；CD103作为组织驻留的关键分子，仅在T细胞与组织（如肿瘤组织的上皮细胞）长期接触、受抗原持续刺激后才会表达，CD103是“在组织中经历抗原暴露”的特异性印记；

2. 功能状态的“致敏性”：对再次刺激产生快速应答反应的能力；

3. 基因表达谱的特征性改变：抗原暴露会激活T细胞内一系列与“记忆形成”“组织驻留” 相关的基因。如转录因子 Foxp3（部分CD4⁺记忆T细胞）、Eomes（CD8⁺记忆T细胞）的表达上调，维持记忆状态；细胞黏附分子（如CD103、CD69）的基因持续激活，确保T细胞能锚定在组织中，持续监测抗原。

4. 与肿瘤抗原的“特异性相关性”：研究中强调这些T细胞的“印记”与“肿瘤抗原暴露” 相关，而非普通病原体抗原，这一点可通过以下证据支持。在TCR（T细胞受体）克隆库中，能识别肿瘤特异性抗原（如突变蛋白、癌睾抗原）的TCR比例显著升高（通过TCR测序可验证）；在肿瘤组织中，这类T细胞与肿瘤细胞的空间分布更接近（通过免疫组化可见其围绕肿瘤细胞聚集），证明它们曾在肿瘤局部接触过抗原。 

总之，“既往抗原暴露的印记” 是T细胞在接触肿瘤抗原后，在表型（CD45RA⁻、CCR7⁻、CD103⁺）、功能（快速杀伤/分泌细胞因子）、基因表达（记忆/驻留相关基因激活）和 TCR 特异性上留下的综合特征。这些印记共同证明：这些T细胞不是“naive（未成熟）”的，而是“经历过肿瘤抗原刺激、具备抗肿瘤潜力”的“老兵”— 这也是它们能预测治疗反应的核心原因：其频率越高，说明机体对肿瘤的“免疫记忆”越活跃，对新辅助治疗（如免疫检查点抑制剂）的响应自然更显著。 

Association of circulating CD103+ T cells with major pathological response in a randomized phase 2 trial of neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small cell lung cancer.  Meeting Abstract ASCO