衰老作为一个复杂的生物学过程，表现为器官功能渐进性衰退，最终导致慢性疾病和死亡。传统衰老和生物钟的研究多关注整体衰老速度，而忽略了不同器官可能存在独立的衰老轨迹。最近，斯坦福大学的科学家进行了一项基于英国生物银行（UK Biobank）近 45,000 人血浆蛋白质组学数据的研究，该研究通过机器学习构建了11个人类主要脏器（包括大脑、心脏、免疫系统等）的 “生物学年龄时钟（Bio-age clock）”，揭示了器官特异性衰老与疾病风险、死亡率的密切关系。研究发现，大脑和免疫系统的 “年轻态” 是健康长寿的核心预测因子，且器官年龄对生活方式和环境因素高度敏感，为个性化衰老管理和干预提供了全新视角。
一、背景：器官衰老的 “个体差异”
人类对衰老的认知长期停留在 “整体同步衰老” 的假设中，但越来越多的证据表明，不同器官的衰老速度存在显著差异 — 即一个人的实际年龄（ Chronological age ）与器官的“生物学年龄”（ biological age ）可能存在巨大差距。例如，一位40岁的个体可能心脏已呈现50岁的衰老特征，而大脑仍保持30岁的活力。这种差异不仅影响健康状态，更与未来疾病风险密切相关。
传统评估器官衰老的方法（如影像学、血液生化、分子生物学指标）存在特异性低等局限。血浆蛋白质组学的发展为解决这一问题提供了新的路径：血液中循环的蛋白质可作为器官功能的“信使”，其水平变化能反映特定器官的生理状态。因此，通过解析血浆中脏器特异性蛋白质的动态变化，有望构建精准的器官衰老评估模型。
二、方法：构建器官 “年龄时钟” 的技术路径
该研究通过三个核心步骤实现了器官特异性衰老的量化：
1. 筛选 “器官富集蛋白”：定位蛋白质的 “产地标签”
器官在生理过程中会分泌或释放特异性蛋白质，这些蛋白质在特定器官中的表达量显著高于其他器官（至少 4 倍），被称为 “器官富集蛋白”（ organ-enriched proteins ）。研究团队利用 “基因组织表达图谱”（ GTEx ）数据库，筛选出与 11 个主要器官（脂肪组织、动脉、大脑、心脏、免疫系统、肠、肾、肝、肺、肌肉、胰腺）高度相关的血浆蛋白质（共 2916 种），为后续模型构建奠定基础。
2. 机器学习训练 “年龄预测模型”
采用 LASSO 回归算法，以 44,498 名参与者的血浆蛋白质数据为基础，将样本分为训练集（n=23,140）和测试集（n=21,358），为每个器官构建独立的 “年龄预测模型”。模型通过学习器官富集蛋白水平与实际年龄的关联，输出“预测年龄”（predicted age），并通过 “年龄差距”（ age gap ）— 即预测年龄与实际年龄的差值 —— 衡量器官的相对衰老状态：
若年龄差距为正值，表明器官 “衰老加速”（较同龄人更老）；若为负值，表明器官 “衰老延缓”（较同龄人更年轻）。
3. 标准化与验证
为实现不同器官间衰老程度的可比，研究对年龄差距进行标准化（z-score）处理。验证结果显示，各器官年龄模型在训练集和测试集上表现稳定，且不同器官的年龄差距相关性较弱（平均相关系数 r=0.21），这意味着，一个拥有“衰老”心脏的人，其肝脏或大脑大有可能依然非常“年轻”。表明不同器官拥有自己独立的衰老轨迹，证实了“器官独立衰老”的假设。
三、核心发现：器官衰老与疾病、长寿的关联
1. 器官年龄预测未来疾病风险
通过对17年随访数据的分析，器官年龄差距与多种疾病的发病风险显著相关：心脏衰老加速（年龄差距每增加1个标准差）与房颤（HR=1.75）、心力衰竭（HR=1.83）风险升高相关；胰腺和肾脏衰老加速与慢性肾病风险升高相关（HR分别为1.80和1.66）；大脑衰老加速是阿尔茨海默病的强预测因子：年龄差距每增加1个标准差，患病风险升高 80%（HR=1.80）。关键突破：极端大脑衰老（年龄差距 > 1.5 个标准差）的个体，阿尔茨海默病风险升高3.11倍，与携带1个 APOE4（目前已知导致散发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因子）的风险相当；而极端大脑年轻（年龄差距 <-1.5个标准差）的个体，患病风险降低 74%（HR=0.26），保护效果堪比携带2个 APOE2（已知的保护性基因，能降低阿尔茨海默病患病风险），且独立于 APOE 基因型。
2. 多器官衰老累积加剧死亡风险
研究发现，器官衰老的“累积效应”显著影响死亡率：2-4个器官衰老加速：死亡风险升高 2.3 倍；5-7个器官衰老加速：死亡风险升高 4.5 倍；8个及以上器官衰老加速：死亡风险升高 8.3 倍，且 60% 的此类个体会在15年内死亡。
3. 大脑与免疫系统的“年轻态”是长寿的核心保护因子
在所有器官中，仅大脑和免疫系统的“年轻态”与长寿显著相关：极端大脑年轻：死亡风险降低40%（HR=0.60）；极端免疫系统年轻：死亡风险降低42%（HR=0.58）；两者同时年轻：死亡风险降低 56%（HR=0.44），17年随访中死亡率仅为 3.8%（普通人群为7.92%）。
4. 器官年龄对生活方式和环境因素高度敏感
研究发现，器官年龄可通过生活方式调节发生改变。加速衰老的因素：吸烟、饮酒、加工肉类摄入、失眠、社会经济地位低下（Townsend Deprivation Index升高，汤森剥夺指数是一种用于衡量社会经济剥夺程度的指标，其升高意味着社会经济状况较差）；延缓衰老的因素：规律运动（尤其是剧烈运动）、食用富含 Omega-3 脂肪酸等油脂的鱼类、高等教育；药物关联：布洛芬、氨基葡萄糖、鱼肝油等与肾脏、大脑的年轻态相关；雌激素治疗可能改善更年期女性的免疫、肝脏和动脉衰老状态。
四、分子机制：大脑与免疫系统的 “协同防御”
研究通过解析衰老模型中权重最高的蛋白质，揭示了大脑和免疫系统调控长寿的可能的分子基础。大脑衰老的核心标志物：神经丝轻链（NEFL，反映神经元损伤）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG，反映髓鞘健康）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP，反映星形胶质细胞应激），其中47%的标志物来源于少突胶质细胞（髓鞘的主要生产者），提示髓鞘损伤是大脑衰老的关键特征；免疫-大脑协同机制：“年轻免疫系统” 通过降低 MMP9（一种降解神经元周围网的酶）水平，保护大脑神经元周围网（PNN，维持突触稳定的关键结构），而“年轻大脑”通过稳定 PNN 增强神经韧性，形成“免疫-脑”轴的协同保护。
五、意义与展望
该研究首次通过血浆蛋白质组学实现了11个器官的特异性衰老评估，为衰老研究提供了三大突破。1.技术革新：血浆蛋白质组学作为无创、可量化的工具，为器官衰老的动态监测奠定基础；2.机制深化：证实大脑和免疫系统是衰老的核心调控者，为“脑- 免疫轴” 在长寿中的作用提供直接证据；3.临床转化：器官年龄对生活方式的敏感性提示，通过个性化干预（如改善饮食、运动、激素调节）可能延缓器官衰老，降低疾病风险。
未来研究需进一步扩大人群多样性、来验证干预措施的有效性，并探索器官衰老的先后顺序，最终推动 “个性化衰老管理” 从理论走向临床。器官特异性衰老的发现打破了“整体同步衰老”的传统认知，而大脑与免疫系统的核心作用为健康长寿指明了干预方向。血浆蛋白质组学技术的应用，让我们得以通过一管血 “识别” 不同器官的衰老信号，这不仅是衰老研究的里程碑，更预示着人类有望通过主动调控，延长健康寿命，实现“老而不衰”的目标。
Plasma proteomics links brain and immune system aging with healthspan and longevity.
Nature Medicine 9 July 2025
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