单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）是指在基因组水平上，由于单个核苷酸（A、T、C、G）发生变异（替换、插入或缺失）而引起的 DNA 序列多态性，其中最常见的是单个核苷酸的替换（如 A 变成 G、T 变成 C 等）。若将基因组比作一本 “生命密码书”，书中的 “密码” 由 A、T、C、G 这 4 种核苷酸按顺序排列而成，那么 SNP 就如同这本书中偶尔出现的 “错别字”。比如，在某一页的同一位置，有些人的密码是 “A”，另一些人可能是 “G”，这种单个 “密码” 的替换就是 SNP。
SNP 具有以下特点
普遍性：平均每 1000 个碱基对中约有 1 个 SNP，全基因组中已知的 SNP 位点约有 3000 万个。
双等位基因性：多数 SNP 位点仅有两种等位基因（如 A/G 替换），不同个体在该位点可能携带不同的核苷酸。
相对稳定性：SNP 在进化过程中较为稳定，可作为遗传标记用于基因定位、疾病关联研究等。
功能多样性：部分 SNP 位于基因编码区或调控区，可能影响蛋白质结构和基因表达水平，进而与寿命、疾病易感性、药物反应等表型相关。
长寿基因 SNP 指的是在与长寿相关的基因中，存在单个核苷酸的变异（如 A 被 G 替换、T 被 C 替换等）。这些微小差异可能影响基因功能，进而与个体的长寿潜力或衰老相关表型产生关联。简单来说，就像不同人在“长寿基因”这串DNA密码中，某一“字母”存在的差异：比如有的人该位置是 A，有的人是G。这种差异可能使基因在调控细胞衰老、抵抗疾病、应对环境压力等方面的能力有所不同，从而间接影响一个人是否更容易长寿。需要指出的是，长寿是遗传、环境、生活方式等多种因素共同作用的结果，单个基因的 SNP 仅为其中的一部分影响因素。
目前已知的与人类寿命相关的某些长寿基因SNP
1. FOXO3 基因
FOXO3（叉头框转录因子 3）基因编码一种转录因子，其多态性与个体的寿命、衰老、疾病易感性等生理和病理过程密切相关。常见的 FOXO3-SNP 多态性如下：
·rs13217795（A/G 多态性）：在长寿人群中更为常见（如日本、欧洲长寿队列）。携带 G 等位基因者可能具有更长的端粒长度，且与更低的年龄相关性疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默病）风险相关。
·rs12212067（A/G 多态性）：在部分长寿队列（如中国广西巴马长寿人群）中，G 等位基因频率显著高于普通人群。该变异可能通过调节 FOXO3 与其他衰老相关基因（如 SIRT1）的相互作用，影响细胞衰老进程。
·rs2764264（C/T 多态性）：位于 FOXO3 基因的启动子区域，可能影响基因表达水平。携带 T 等位基因被认为是 “长寿相关等位基因”，它能通过增强 FOXO3 的转录活性，提升细胞对氧化应激的抵抗能力，减少衰老相关损伤。T 等位基因携带者的百岁生存概率更高，衰老相关炎症标志物（如 C 反应蛋白）水平更低。
·rs479744（C/T 多态性）：T 等位基因可能与更好的 DNA 修复能力和抗凋亡能力相关，从而延缓组织器官衰老。
FOXO3-SNP 与长寿的相关性在亚洲人群中证据更显著，这可能与遗传背景和环境因素的相互作用有关。此外，衰老受多个基因共同调控，FOXO3-SNP 的效应需与其他长寿相关基因（如 APOE、SIRT6）结合，才能更准确地预测衰老风险。
2. IGF1R 基因
IGF1R 是胰岛素 / IGF-1 信号通路（IIS 通路）的核心受体，该通路在生长发育、代谢调节和细胞衰老中起关键作用。IIS 通路活性降低可能通过延长细胞寿命、减少氧化应激损伤等机制延缓衰老，而 IGF1R 的 SNP 遗传变异可能影响该通路的功能。常见的 IGF1R-SNP 多态性类型如下：
·rs11568821（G/A 多态性）：A 等位基因频率在长寿人群中显著更高。携带 A 等位基因可能降低 IGF1R 的表达或活性，削弱 IGF-1 信号传导，从而激活抗衰老通路（如 FOXO3、AMPK），减少细胞衰老和年龄相关性疾病风险。携带 A 等位基因者的端粒长度更长，且 80 岁以上人群中患阿尔茨海默病的风险降低。
·rs2229768（A/G 多态性）：在某些长寿人群（如中国汉族百岁老人）中，G 等位基因频率较高。该变异可能通过影响 IGF1R 与配体（IGF-1）的结合亲和力，降低 IIS 通路活性，从而延缓细胞衰老和组织退化。
·rs1801131（C/T 多态性）：T 等位基因与 IGF1R 信号减弱相关，在德国百岁老人队列中，T 等位基因携带者的炎症因子（如 IL-6）水平更低，提示衰老相关炎症反应减轻。此外，T 等位基因可能与更好的糖代谢调节能力相关，降低 2 型糖尿病（衰老相关代谢疾病）的发病风险。
·rs11568820（C/T 多态性）：T 等位基因在长寿个体中富集，可能与 IGF1R 的磷酸化水平降低相关，进而抑制细胞过度增殖，减少衰老细胞积累。
3. CETP 基因
CETP 基因编码胆固醇酯基转移蛋白，主要调控脂质代谢（如胆固醇酯和甘油三酯的转运），其多态性通过影响高密度脂蛋白（HDL）水平与心血管健康、寿命密切相关。常见的 CETP-SNP 多态性如下：
·rs3764261（T/C 多态性）：C 等位基因在长寿人群（如意大利、日本百岁老人队列）中频率显著升高。携带 C 等位基因可能降低 CETP 活性，使 HDL 水平升高，减少动脉粥样硬化风险，从而延缓心血管衰老。
·rs1800775（G/A 多态性）：A 等位基因与 CETP 表达降低相关，在法国和美国长寿队列中富集。该变异可能通过提高 HDL 胆固醇水平，增强脂质抗氧化能力，降低冠心病和中风风险，与长寿表型相关。
·rs708272（G/A 多态性）：A 等位基因在东亚长寿人群中更常见，可能通过调节 CETP 蛋白稳定性，促进胆固醇逆向转运，减少脂质沉积对血管的损伤，间接延长健康寿命。
4. TP53 基因
TP53 基因编码肿瘤抑制蛋白 p53，调控细胞周期停滞、凋亡及 DNA 修复，是 “基因组守护者”，其多态性与癌症风险、细胞衰老速率及寿命密切相关。常见的 TP53-SNP 多态性如下：
·rs1042522（G/C 多态性，Pro72Arg）：C 等位基因（编码 Arg72）在多项长寿队列（如中国、德国）中频率更高。该变异可能增强 p53 的凋亡诱导能力，有效清除受损细胞（如癌细胞），同时减少过度凋亡导致的组织退化，平衡癌症预防与衰老进程。
·rs17878362（C/T 多态性）：T 等位基因与 p53 蛋白稳定性提高相关，在意大利百岁老人中富集。可能通过增强 DNA 修复功能，降低基因组损伤累积速率，延缓细胞衰老和年龄相关疾病（如神经退行性病变）风险。
5. IL-6基因
IL-6 基因编码促炎细胞因子白细胞介素 - 6，参与免疫反应和炎症调控，其多态性通过影响炎症水平与衰老相关疾病（如心血管病、关节炎）及寿命相关。常见的 IL-6-SNP 多态性如下：
·rs1800795（G/C 多态性）：C 等位基因与较低的 IL-6 基础水平相关，在希腊、丹麦长寿人群中频率显著升高。其机制可能涉及抑制 IL-6 基因转录，减轻慢性低度炎症（inflammaging），降低代谢综合征和心血管疾病风险。
·rs1800796（G/A 多态性）：A 等位基因在亚洲长寿个体中富集，可能通过影响 IL-6 mRNA 稳定性，减少炎症因子释放，缓解衰老相关的免疫功能下降。
6. CYP2B6基因
CYP2B6 基因编码细胞色素 P450 酶，参与药物、毒素及内源性物质（如类固醇）的代谢，其多态性可能通过调控代谢效率影响毒素清除能力和健康寿命。常见的 CYP2B6-SNP 多态性如下：
·rs3745274（C/T 多态性）：T 等位基因在高加索长寿人群中频率较高，可能增强 CYP2B6 酶活性，加速外源性毒素（如环境污染物）的代谢清除，减少细胞损伤积累，降低与衰老相关的慢性病风险。
·rs28399499（A/G 多态性）：G 等位基因与 CYP2B6 对类固醇的代谢效率相关，在日本长寿队列中富集，可能通过调节体内激素平衡（如皮质醇代谢），维持内分泌稳态，延缓组织功能退化。
7. COMT基因
COMT 基因编码儿茶酚-O-甲基转移酶，参与多巴胺、肾上腺素等儿茶酚胺类神经递质的代谢，其多态性通过调控神经信号和应激反应影响脑健康与寿命。常见的 COMT-SNP 多态性如下：
·rs4680（G/A多态性，Val158Met）：A 等位基因（编码 Met158）在北欧长寿人群中频率较高，与较低的 COMT 活性相关。可能通过延长多巴胺在突触间隙的作用时间，维持认知功能（如记忆、注意力），降低衰老相关神经退行性疾病（如帕金森病）风险。
·rs4818（C/G多态性）：G 等位基因在亚洲长寿个体中更常见，可能通过影响 COMT 蛋白的稳定性，调节应激状态下的激素水平（如肾上腺素代谢），减少长期应激对心血管系统的损伤。
8. APOE基因
APOE基因编码载脂蛋白E，参与胆固醇转运和代谢，其多态性是阿尔茨海默病、心血管疾病及长寿的重要遗传标记。常见的 APOE-SNP 多态性（由 rs429358 和 rs7412 组成的等位基因）如下：
·ε2 等位基因（rs429358=T，rs7412=C）：在全球长寿人群中频率显著升高。ε2 通过促进胆固醇清除、抑制动脉粥样硬化及减少脑内淀粉样蛋白沉积，降低冠心病和阿尔茨海默病风险，是公认的 “长寿保护性等位基因”。
·ε4 等位基因（rs429358=C，rs7412=T）：与 ε2 相反，ε4 等位基因会增加脂质沉积和神经炎症风险，在长寿人群中频率极低，是衰老相关疾病的风险因子。
·ε3 等位基因（最常见，rs429358=C，rs7412=C）：为中性等位基因，其对寿命的影响较弱，需与其他基因（如 CETP、LPA）或生活方式（如饮食、运动）协同作用。
9. LPA基因
LPA基因编码脂蛋白 (a)（Lp (a)），Lp (a) 是动脉粥样硬化的独立风险因子，其多态性通过影响 Lp (a) 水平与心血管健康及寿命相关。常见的 LPA-SNP 多态性如下：
·rs10455872（G/A 多态性）：A 等位基因在欧洲和亚洲长寿人群中富集，与较低的 Lp (a) 血浆水平相关。其机制可能涉及抑制 LPA 基因转录，减少 Lp (a) 对血管内皮的损伤，降低心肌梗死和中风风险，延长健康寿命。
·rs3798220（C/T 多态性）：T 等位基因与 Lp (a) 结构稳定性降低相关，在百岁老人队列中频率较高，可能通过加速 Lp (a) 降解，减少动脉壁脂质沉积，保护心血管功能。
10. CHRNA3/5基因簇
CHRNA3/5 位于 15q25 染色体区域，编码烟碱受体亚基，与尼古丁依赖、肺部疾病相关，其多态性通过影响吸烟行为及疾病易感性间接作用于寿命。常见的 CHRNA3/5-SNP 多态性如下：
·rs16969968（G/A 多态性）：A 等位基因在非吸烟长寿人群中频率较高，可能降低烟碱受体对尼古丁的敏感性，减少吸烟成瘾性，从而降低肺癌、慢性阻塞性肺疾病（COPD）风险，间接延长寿命。
·rs1051730（C/T 多态性）：T 等位基因与较低的吸烟相关疾病死亡率相关，在北美长寿队列中富集，其机制可能涉及调节肺部炎症反应，减轻吸烟对呼吸系统的损伤。
11. Klotho基因
Klotho基因编码Klotho蛋白，具有抗氧化、抑制胰岛素信号通路等抗衰老功能，其多态性与衰老速率、年龄相关疾病及寿命密切相关。常见的Klotho-SNP 多态性如下：
·rs9536314（G/A多态性）：G 等位基因在全球多个长寿人群中频率显著升高，与更高的Klotho蛋白水平相关。可能通过增强抗氧化酶活性、抑制细胞衰老通路（如 p53/p21），延缓认知衰退和肾脏功能退化。
·rs564481（C/T 多态性）：T 等位基因与 Klotho 蛋白稳定性提高相关，在日本百岁老人中富集，可能通过延长 Klotho 的半衰期，增强其对胰岛素信号的抑制作用，模拟热量限制的抗衰老效应。
12. MTHFR基因
MTHFR 基因编码亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）酶，参与叶酸代谢和同型半胱氨酸（Hcy）转化，其多态性通过影响 Hcy 水平与心血管疾病、认知功能及寿命相关。常见的 MTHFR-SNP多态性如下：
·rs1801133（C/T多态性，C677T）：C 等位基因（野生型）在长寿人群中更常见，与较高的 MTHFR 活性相关，可有效降低血浆 Hcy 水平（Hcy 升高会损伤血管内皮），减少中风和痴呆风险。T 等位基因（突变型）则可能增加 Hcy 水平，但其与寿命的关联受叶酸摄入影响（高叶酸可部分抵消其负面影响）。
·rs1801131（A/C多态性，A1298C）：A 等位基因与较优的叶酸代谢效率相关，在欧洲长寿队列中频率较高，可能通过维持 DNA 甲基化稳态，减少基因组损伤，延缓细胞衰老。
13. PPARγ基因
PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ）基因编码核受体 PPARγ，调控脂肪细胞分化、糖脂代谢，其多态性与代谢综合征、糖尿病及寿命相关。常见的 PPARγ-SNP 多态性如下：
·rs1801282（C/G 多态性，Pro12Ala）：G 等位基因（Ala12）在亚洲和欧洲长寿人群中富集，与更高的胰岛素敏感性相关。可能通过增强 PPARγ 对脂肪细胞炎症的抑制作用，降低 2 型糖尿病和心血管疾病风险，延长代谢健康寿命。
·rs3856806（C/T 多态性）：T 等位基因与 PPARγ 转录活性增强相关，在肥胖人群中与更长寿相关，可能涉及促进棕色脂肪生成，提高能量代谢效率。
14. 13q21.31（染色体 13q21.31区域）
13q21.31 区域包含多个与免疫调节、细胞凋亡相关的基因（如 FGF9、SLC4A8），其多态性通过影响免疫功能和细胞稳态与寿命相关。常见的 13q21.31区域 SNP多态性如下：
·rs9568856（A/G多态性）：A 等位基因在欧洲长寿人群中频率较高，可能通过上调该区域免疫相关基因（如 FGF9）的表达，增强先天免疫应答，减少感染性疾病风险，尤其是老年阶段的抗感染能力。
15. PON1基因
PON1 基因编码对氧磷酶 1，具有抗氧化、降解脂质过氧化物的功能，其多态性通过影响酶活性与心血管健康、衰老相关疾病及寿命相关。常见的 PON1-SNP 多态性如下：
·rs662（G/A多态性，Gln192Arg），A等位基因（Arg192）在全球长寿人群中频率较高，与更高的PON1抗氧化活性相关。可有效降解低密度脂蛋白（LDL）氧化产物，减少动脉粥样硬化，同时保护神经细胞免受氧化损伤，降低阿尔茨海默病风险。
·rs854560（T/A多态性，Leu55Met），A等位基因（Met55）与PON1蛋白稳定性提高相关，在亚洲长寿队列中富集，可能通过延长酶的半衰期，增强对脂质代谢的保护作用，维持心血管和神经系统功能。
钟晴怡 阎影
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