近百年来，癌症研究经历了从 "细胞视角" 到 "系统视角" 的转变。过去人们一直以为癌症就是某个器官里的细胞像脱缰野马一样疯狂生长，关注点集中在肿瘤细胞的内在特性上，比如基因突变异常、躲避死亡机制、催生血管的能力等。但现在越来越多的证据表明，这种 "头痛医头脚痛医脚" 的思维无法解释癌症的复杂现象 — 从肿瘤周围微环境的复杂互动，到肝脏、骨髓等远隔器官的转移和代谢紊乱，从全身免疫系统的整体崩溃，到衰老带来的系统性衰退，癌症其实更像是一种全身的系统性疾病。“Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease. Cell 187, March 28, 2024” 这篇综述，总结了新的研究，发展了对癌症的传统认知，揭示了癌症作为多系统联动失调的本质，从这种新的视角探讨了如何为癌症精准治疗打开新的思路。
一、传统癌症标志的局限性与系统性视角的兴起
经典的 “癌症标志” 理论（Hallmarks of Cancer）自 2000 年提出以来，为理解肿瘤细胞的核心生物学特性提供了框架，包括增殖信号的自给自足、生长抑制信号的抵抗、复制永生性等六大特征。然而，这些理论主要聚焦于肿瘤细胞的内在属性，忽略了肿瘤与宿主全身环境的动态交互。临床实践中，约 40% 的晚期癌症患者死于肿瘤相关的系统性并发症（如恶病质、血栓栓塞），而非单纯的局部病灶进展，这一现象凸显了传统理论的局限性。
近年来，随着单细胞测序、多组学技术及类器官模型的发展，研究逐渐揭示：肿瘤细胞通过分泌细胞因子（如 IL-6、TNF-α）、细胞外囊泡（EVs）及代谢产物（如乳酸）等信号分子，远程调控肝脏、骨髓、脂肪组织等器官的生理功能。例如，肺癌细胞分泌的 VEGF 可诱导肝脏糖异生，导致全身胰岛素抵抗；结直肠癌细胞释放的外泌体 miRNA-122 可重编程肝细胞代谢，促进肿瘤转移前微环境形成。这些发现促使学界重新定义癌症：它不仅是局部组织的异常增生，更是肿瘤与宿主全身系统 “共进化” 的结果。
二、癌症系统性本质的多维度证据
1. 肿瘤微环境与全身免疫网络的串扰
肿瘤微环境（TME）包含免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等非肿瘤成分，其复杂性远超局部组织范畴。TME 中的髓系抑制细胞（MDSCs）可通过血液循环到达全身淋巴结，抑制抗肿瘤 T 细胞活化；而肿瘤诱导的慢性炎症状态（如 CRP 升高）则可系统性削弱免疫监视功能。临床数据显示，接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的患者中，外周血 T 细胞克隆多样性与疗效呈正相关 —— 多样性降低 40% 的患者客观缓解率（ORR）仅为 21.4%，显著低于高多样性组（64.3%）。这种全身性免疫失调提示，癌症进展本质上是免疫 - 肿瘤交互作用在全身层面的失衡。
2. 代谢重塑的系统性效应
肿瘤细胞的代谢重编程（如 Warburg 效应）不仅服务于自身增殖，更通过乳酸、酮体等代谢产物影响全身能量稳态。胰腺癌患者中，肿瘤分泌的 IL-1β 可远程激活肝脏 STAT3 信号，促进糖异生并导致恶病质；而乳腺癌细胞通过摄取谷氨酰胺，可消耗循环系统中的必需氨基酸，引发肌肉分解。这种 “肿瘤 - 宿主” 代谢交互形成恶性循环：全身代谢紊乱为肿瘤提供营养优势，而肿瘤进展又进一步加剧代谢失衡。值得注意的是，禁食模拟饮食（FMD）通过系统性调节胰岛素 - IGF-1 轴，可增强 PD-1 抑制剂疗效（临床 II 期试验中 ORR 提升至 62%），印证了代谢系统性干预的治疗潜力。
3. 衰老与肿瘤的系统性共病机制
衰老作为癌症最强的危险因素，其影响不仅限于基因突变积累，更涉及系统性组织微环境退化。衰老相关分泌表型（SASP）因子如 IL-8、MMPs 可重塑骨髓微环境，促进白血病干细胞增殖；而老年个体中克隆造血（CHIP）现象的普遍存在（20%-30% 癌症患者携带 CHIP 突变），则通过髓系细胞功能异常加剧肿瘤进展。研究表明，清除衰老细胞的 senolytic 疗法可使小鼠肿瘤负荷降低 35%，提示衰老相关的系统性改变是肿瘤发生的关键驱动力。
三、系统性视角对癌症研究的范式革新
传统癌症治疗策略（如手术、化疗）因忽视系统性因素，常面临耐药性与转移复发的挑战。例如，仅针对 EGFR 突变的靶向治疗虽可短期控制肿瘤，但无法阻止 TME 中纤维母细胞分泌 TGF-β 诱导的上皮 - 间质转化（EMT），导致约 60% 患者在 1 年内出现耐药。而系统性视角推动的创新策略已展现潜力：双特异性抗体（如 VEGF×PD-L1）同时靶向肿瘤血管与免疫检查点，在 NSCLC 患者中使中位无进展生存期（PFS）延长至 7.1 个月；基于微生物组的疗法通过调节肠道菌群，可使 ICI 响应率提升 27%-40%。
这种范式转变要求整合多学科方法：利用单细胞空间转录组解析 TME 异质性，通过代谢组学追踪全身代谢轨迹，借助 AI 模型预测系统干预的动态效应。正如本文所述，癌症的系统性本质呼唤从 “病灶中心论” 转向 “全身生态观”—— 唯有理解肿瘤与宿主系统的多维交互，才能突破当前治疗瓶颈，为实现 “将癌症转化为慢性疾病” 的目标奠定基础。
一、传统癌症认知的漏洞：只看树木不看森林
2000 年提出的 "癌症六大特征" 理论，曾像一本 "癌症细胞使用手册"，告诉我们癌细胞如何自给自足地生长、抵抗抑制信号、实现 "永生"。但这套理论就像只盯着舞台上的主角，完全没注意到幕后的导演和观众 — 也就是肿瘤与全身环境的互动。临床上有个惊人的现象：约 40% 的晚期癌症患者并非直接死于肿瘤本身，而是被恶病质（身体极度消瘦虚弱）、血栓等全身并发症拖垮，这说明传统理论存在明显短板。
随着科技进步，科学家发现肿瘤就像个 "幕后操纵者"：它通过释放细胞因子（比如 IL-6、TNF-α）、外泌体（装着信号分子的小囊泡）和代谢废物（比如乳酸），远程操控肝脏、骨髓、脂肪等器官。比如肺癌细胞分泌的 VEGF 蛋白会让肝脏疯狂生产葡萄糖，导致全身血糖紊乱；结直肠癌细胞释放的 miRNA-122 能 "重编程" 肝细胞，为肿瘤转移提前铺路。这些发现让科学家们逐渐领悟到：癌症不是局部叛乱，而是肿瘤与全身系统的 "协同演化"。
二、癌症拖累全身的三大铁证
1. 肿瘤微环境把免疫系统引入歧途
肿瘤周围的微环境就像个 "敌军和叛军训练营"，里面不仅有肿瘤细胞，还有成纤维细胞、免疫细胞等帮凶。其中一类叫 "髓系抑制细胞" 的坏分子，会随着血液跑到全身淋巴结，把本该抗癌的 T 细胞 "催眠"；肿瘤还会制造慢性炎症（比如 CRP 指标升高），让整个免疫系统陷入 "昏昏欲睡" 的状态。临床上使用免疫治疗时发现：如果患者外周血 T 细胞的 "多样性" 减低 40%，治疗有效率就只有 21.4%，远低于T细胞高多样性患者的 64.3%， 这说明肿瘤把免疫系统的 "全局战斗力" 都削弱了。
2. 肿瘤代谢 "榨干" 全身营养
肿瘤细胞的 "特殊吃法"（Warburg 效应，指肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下，仍优先选择糖酵解（无氧呼吸）而非线粒体有氧呼吸来获取能量。这一现象由德国生理学家 Otto Warburg 于 1924 年首次发现，颠覆了“细胞仅在缺氧时进行糖酵解”的传统认知）不仅满足自己疯狂生长，还会把全身代谢搅得一团糟。胰腺癌患者体内，肿瘤分泌的 IL-1β 蛋白会远程命令肝脏 "加班" 生产葡萄糖，导致身体消瘦虚弱；乳腺癌细胞则大量 "偷吃" 谷氨酰胺，让血液里的必需氨基酸枯竭，引发肌肉分解。这种 "肿瘤-宿主" 的代谢恶性循环就像个死结：全身代谢越乱，肿瘤长得越快，而肿瘤越疯长，身体代谢就越崩溃。有意思的是，模拟禁食的饮食能调节胰岛素- IGF-1 这条 "能量开关"，让免疫治疗有效率提升到 62%，证明调代谢能治癌症。
3. 衰老为肿瘤 "开绿灯"
衰老是癌症最强的 "帮凶"，它的坏影响可不只是基因突变。衰老细胞会分泌 IL-8、MMPs 等 "捣乱分子"，把骨髓微环境改造成 "肿瘤温床"，促进白血病细胞增殖；老年人中常见的 "克隆造血" 现象（20%-30% 癌症患者都有），会让血细胞功能异常，间接助长肿瘤。实验发现，用药物清除衰老细胞后，小鼠肿瘤负荷能减少 35%，这说明衰老是推动肿瘤发生的 "系统性推手"。
三、从 "单打独斗" 到 "系统作战" 的治疗革命
过去只盯着肿瘤细胞的治疗（比如手术、化疗），就像只打苍蝇不清理垃圾，容易耐药复发。比如只针对 EGFR 突变的靶向药，虽然能暂时控制肿瘤，但挡不住周围成纤维细胞分泌TGF-β诱导的 "叛变"（上皮-间质转化），约 60% 患者一年内就会耐药。而新的 "系统疗法" 已经显威：双特异性抗体就像 "双管猎枪"，同时打肿瘤血管和免疫检查点，让肺癌患者无进展生存期延长到 7.1 个月；调节肠道菌群的疗法能让免疫治疗有效率提高 27%-40%。
这种转变需要多学科联手：用单细胞技术看透肿瘤微环境的 "人际关系网"，用代谢组学追踪全身代谢 "路线图"，用 AI 预测治疗的全局影响。简单说，癌症治疗必须从 "盯着局部肿块" 变成 "管理全身生态"— 只有搞懂肿瘤如何 "遥控" 全身，才能打破 "治疗-复发" 的死循环，真正把癌症变成可控制的慢性病。
四、癌症系统性的三步骤解析
第一步：肿瘤编织的「免疫-代谢破坏网络」
1. 免疫与代谢的致命联动
肿瘤就像一个「系统黑客」，通过同时操控免疫与代谢两大系统实现扩张。
代谢产物的免疫抑制：肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，将微环境 pH 降至 6.0 以下，直接抑制 T 细胞活性和 NK 细胞的杀伤功能。例如，胰腺癌患者中，肿瘤分泌的 IL-1β 蛋白还会远程激活肝脏 STAT3 信号，导致全身炎症因子活化，进一步削弱免疫监视。
免疫细胞的代谢劫持：髓系抑制细胞（MDSCs）被肿瘤招募后，会优先利用葡萄糖进行糖酵解，与T细胞竞争营养，形成「代谢性免疫抑制」。临床数据显示，这种竞争导致ICI治疗患者外周血T细胞克隆多样性降低时，客观缓解率骤降。
2. 系统性代谢紊乱的形成
肿瘤的「异常代谢模式」会像多米诺骨牌一样引发全身连锁反应。
恶病质的代谢根源：乳腺癌细胞大量摄取谷氨酰胺，导致循环必需氨基酸枯竭，引发肌肉分解；而肺癌细胞分泌的 VEGF 则诱导肝脏糖异生，造成胰岛素抵抗，形成「肿瘤-肝脏代谢恶性循环」。
禁食模拟的逆转效应：临床 II 期试验证实，禁食模拟饮食（FMD）通过降低胰岛素- IGF-1 轴活性，可使PD-1抑制剂疗效提升至 62%，印证了调节全身代谢对恢复免疫功能的关键作用。
第二步：衰老与微生物组的「幕后推波助澜」
1. 衰老系统的肿瘤「帮凶角色」
衰老不是简单的时间流逝，而是肿瘤进展的「系统性催化剂」。
SASP 因子的促癌网络：衰老细胞分泌的 IL-8 和 MMPs 会重塑骨髓微环境，为白血病干细胞提供温床；而老年人群中普遍存在的克隆造血，则通过异常髓系细胞加剧全身炎症，促进肿瘤转移。
Senolytic 疗法（衰老细胞清除疗法）的破局潜力：清除衰老细胞的药物可使小鼠肿瘤负荷降低 35%，其机制在于阻断衰老相关分泌表型对肿瘤微环境的重塑，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。
2. 微生物组的「暗箱操作」
肠道菌群就像隐藏的「肿瘤协作者」，通过调节全身免疫状态影响病程。
菌群失衡的促癌效应：结直肠癌患者肠道中 Fusobacterium nucleatum 丰度升高 3.7 倍，其分泌的毒素可直接损伤 DNA，同时诱导促炎细胞因子（如 TNF-α）促进肿瘤进展。
菌群调节的治疗：粪便微生物移植（FMT）可使 ICI 耐药的黑色素瘤患者响应率提升 27%-40%，而基于微生物组的饮食干预（如高纤维饮食）能通过增强 T 细胞活性，间接抑制肿瘤生长。
第三步：系统性视角下的治疗新策略
1. 多靶点联合的「系统作战」
突破传统单靶点局限，新疗法开始瞄准肿瘤-宿主交互的关键节点。
双特异性抗体的精准打击：VEGF×PD-L1 双抗同时阻断肿瘤血管生成和免疫检查点，在 NSCLC 患者中使中位无进展生存期（PFS）延长至 7.1 个月，较单药疗效提升 50%。
代谢-免疫联合干预：靶向 HK2（糖酵解关键酶）的抑制剂与 PD-1 抗体联用，在动物模型中通过饿死肿瘤细胞并恢复T细胞功能，实现肿瘤体积缩小 60%。
2. AI 与类器官的「预测革命」
系统生物学与人工智能技术正在重塑精准医疗。
类器官模型的临床预演：患者来源的肿瘤类器官（PDO）联合单细胞测序，可预测化疗敏感性（准确率 83%），甚至能模拟肿瘤转移过程中对不同器官微环境的适应能力。
AI 驱动的疗效预测：基于多组学数据（基因组 + 代谢组 + 微生物组）的 AI 模型，已能提前 6 个月预测结直肠癌患者对免疫治疗的响应，AUC 值达 0.91。
癌细胞代谢、肿瘤微环境异型细胞代谢和全身代谢之间的相互关系。这些代谢串扰调节癌症的进展，
并可能导致癌症相关的恶病质。检测这些代谢变化为早期发现和疾病监测提供了临床机会。
五、结语：从「治瘤」到「治人」的范式升华
癌症的系统性本质揭示了一个核心真相：肿瘤不是孤立的细胞恶变，而是全身生态失衡的最终产物。这要求我们从「切除肿块」的局部思维，转向「重塑系统」的全局策略 — 就像修复一台运转失常的精密仪器，既要更换损坏的零件（靶向肿瘤细胞），更要校准整个系统的运行逻辑（调节免疫、代谢、衰老等宏观网络）。随着单细胞空间转录组、微生物组编辑等技术的突破，我们正在接近「癌症作为慢性疾病」的治疗愿景。未来的癌症管理可能像控制糖尿病一样，通过持续监测全身系统指标（如 ctDNA、代谢指纹、菌群组成），动态调整多靶点干预方案，最终实现带瘤生存与高质量生活的长期平衡。这一系统性革命，或许才是破解癌症复杂性的钥匙。
癌症作为系统性全身疾病的概念，似乎早有认识。只是新的证据和视野越来越清晰。肿瘤是非常个体化的疾病，每个患者的系统和整体范围的异常可能极为不同。如何区分和精准认识每个个体的癌症驱动的关键因素，并有效的控制这些不同的驱动因素，将是需要解决的实际问题，而不是仅仅停留在理论上。
朱景德 阎影
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