最近中山大学肺癌研究所张力教授团队在(Nature Review Clinical Oncology)杂志发表了一篇综述文章“The next generation of immunotherapies for lung cancers：新一代的肺癌免疫疗法”。主要内容简介如下：
一、临床突破：双特异性抗体开启耐药克服新范式
机制创新：首次通过临床获批案例（如中国批准的 PD-1×VEGF 双抗 ivonescimab、美国批准的 DLL3×CD3 T 细胞衔接器 tarlatamab）（DLL3 Delta-like ligand 3是一种与神经内分泌分化相关的跨膜蛋白，小细胞肺癌（SCLC）和部分非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达；T细胞衔接器：T cell engager），证实双特异性分子可通过“靶向免疫检查点 +调控肿瘤微环境” 或 “重定向免疫细胞”机制，突破传统 ICI 耐药瓶颈。
数据验证：ivonescimab 在 EGFR 突变 NSCLC 中，联合化疗较安慰剂显著延长中位 PFS 至 7.1 个月（HR=0.46），且对 PD-L1 低表达患者同样有效；tarlatamab 在经治 SCLC 中客观缓解率（ORR）达 32%–40%，中位总生存期（OS）较化疗延长 5.3 个月。
二、靶点拓展：从单一 PD-(L) 1 到多维度免疫网络调控
新型检查点抑制剂：针对 LAG3、TIGIT、CD73 等新兴靶点的药物进入临床后期，如 LAG3 抗体 relatlimab 联合 nivolumab 在 NSCLC 新辅助治疗中，主要病理缓解率（MPR）达 30%，较单药提升 3%；TIGIT 抗体 tiragolumab 联合 atezolizumab 在 PD-L1 高表达 NSCLC 中，虽未显著延长 PFS，但 OS 呈现获益趋势（HR=0.87）。
双靶点协同策略：PD-L1×TGFβ 双抗（如 SHR-1701）在不可切除 III 期 NSCLC 中，通过解除 TGFβ 介导的免疫抑制，使手术转化率达 24.7%，且对 ICI 耐药患者 ORR 仍达 9.1%。
三、细胞疗法升级：从通用型到个性化精准设计
CAR-T/TCR-T 的实体瘤突破：抗原优化：DLL3 靶向 CAR-T 联合 IL-18 在 SCLC 模型中显著抑制肿瘤生长，而 GPC3 靶向 CAR-T 通过 IL-15 武装，在实体瘤中 ORR 提升至 33.3%。
个性化新抗原：NEO-PV-01 个性化肽疫苗联合化疗 + anti-PD-1，在一线非鳞状 NSCLC 中 ORR 达 69%，且诱导肿瘤抗原表位扩散（如 KRAS G12C）。
TIL 疗法革新：lifileucel 在 ICI 耐药 NSCLC 中单药 ORR 为 21.4%，联合 pembrolizumab 后 ORR 飙升至 64.3%，且通过基因编辑（如 PD-1 敲除）提升细胞持久性。
由于与我们的工作密切相关，这里比较细节的简述TIL疗法的现状和进展：TIL 疗法指从手术切除的或穿刺获取的肿瘤组织中分离肿瘤浸润 T 细胞，经体外扩增后回输至患者体内的治疗方式，通常无需基因修饰。该方法依赖于患者体内预先存在的肿瘤反应性 T 细胞及其功能活性；但与通常仅识别单一特定抗原的 CAR-T 细胞或 TCR 工程化 T 细胞不同，分离的TIL具有识别肿瘤中多种抗原的潜力，因而可能引发更强的抗肿瘤效应。然而，TIL 疗法的发展面临主要挑战，包括需要肿瘤切除、制造周期长以及质量控制困难，尤其对于肺癌（其疾病进展通常较快且手术往往不安全可行）而言更是如此。Lifileucel 是首个获批用于实体瘤的自体 TIL 疗法，专门用于治疗 ICI 耐药的晚期黑色素瘤。在 NSCLC 中，Lifileucel 单药治疗 28 例 ICI 耐药患者的客观缓解率（ORR）为 21.4%；与 pembrolizumab 联合使用时，在 14 例 ICI 初治的 EGFR 野生型患者中 ORR 达 64.3%，而在 8 例经 TKI 预处理的 EGFR 突变 NSCLC 患者中 ORR 为 12.5%。在单药治疗队列中，2 例患者死于治疗相关不良事件，但被认为与 Lifileucel 无关。目前，Lifileucel 正通过 II 期试验进一步评估其在 NSCLC 患者中联合或不联合抗 PD-1 抗体的疗效。在一项 I 期试验中，自体 TIL 联合 nivolumab 在 13 例先前接受 nivolumab 单药治疗后进展的 NSCLC 患者中，ORR 达 23%，进一步表明 TIL 在该疾病中的治疗潜力。
限制 TIL 疗法临床转化的主要问题之一，是缺乏关于最有效 TIL 亚群的共识，以及如何在体外培养过程中分离这些亚群。此外，由于肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号、慢性抗原刺激和物理屏障，输注的 T 细胞归巢能力和功能可能受损，这可能进一步削弱肺癌患者中 TIL 疗法的疗效。TIL 诱导的免疫相关不良事件，尤其是传统基于 IL-2 的给药方式，也为临床开发带来挑战。为解决这些问题，下一代 TIL 疗法的开发策略包括：修改细胞培养条件以改善 T 细胞功能和持久性、对 T 细胞进行工程化改造以抵抗 TME 中的免疫抑制信号，以及改变启动方法以避免 IL-2 相关毒性。OBX-115 是一种工程化 TIL 疗法，由于膜结合 IL-15 的可调控表达（在 FDA 批准的小分子利尿剂乙酰唑胺的控制下），无需联合施用 IL-2。一项正在进行的 I-II 期试验（NCT05470283）显示，该药物在 6 例 ICI 耐药的晚期黑色素瘤可评估患者中 ORR 达 50%。另一项 I-II 期试验正在评估 OBX-115 在先前治疗的晚期 NSCLC 或黑色素瘤患者中的疗效（NCT06060613）。IOV-4001 是另一种下一代基因修饰 TIL 疗法，使用 TALEN 系统使分离的TIL中的PD-1失活。该药物也在黑色素瘤和 NSCLC 患者中进行 I-II 期试验（NCT05361174）。
四、疫苗技术迭代：从共享抗原到 mRNA 与微环境调控结合
多抗原 mRNA 疫苗：BNT116 靶向 6 种 NSCLC 相关抗原，联合 cemiplimab 在 PD-L1 高表达患者中 DCR（Disease Control Rate疾病控制率） 达 80%，且与化疗联用 ORR 提升至 35%。肿瘤微环境响应型设计：缺氧响应性 CEA CAR-T 通过靶向肿瘤缺氧区域，在三线 NSCLC 中 ORR 达 47%，突破实体瘤渗透限制。
五、理论突破：免疫表型指导下的精准联合策略
肿瘤免疫分型指导用药
免疫炎症型（Hot）：优先选择新型检查点调节剂（如 LAG3 抑制剂）克服 T 细胞耗竭。
免疫沙漠型（Cold）：采用 TIL 疗法或个性化疫苗补充肿瘤抗原特异性 T 细胞。
免疫排斥型（Excluded）：通过双特异性 T 细胞衔接器（如 DLL3×CD3）突破基质屏障。
联合策略创新：提出“免疫检查点抑制剂+抗血管生成+细胞疗法” 三联模式，如 ivonescimab 联合化疗较单药 ICI，使 EGFR 突变 NSCLC 的中位 OS 延长至 14.7 个月。
六、未来方向：从单一疗法到肿瘤微环境系统调控
技术融合：开发 “微束质子放疗+免疫细胞衔接器”，通过减少淋巴细胞辐射损伤（如降低 EDIC 至 < 0.3 Gy），维持治疗期间淋巴细胞计数 > 1.0×10⁹/L。
条件激活设计：利用肿瘤微环境酸性 pH 激活 T 细胞衔接器（如 pH 敏感型 anti-CTLA4 抗体），减少正常组织毒性。
总结
该综述首次系统性整合了2024年后肺癌免疫治疗的临床突破与机制创新，尤其是双特异性抗体的获批、个性化细胞疗法的进展及免疫表型指导的联合免疫治疗策略，为克服 ICI 耐药、提升实体瘤疗效提供了新的资讯，但总体而言，尚未见到里程碑式的突破。
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