桥接肿瘤微环境：癌症相关成纤维细胞在肿瘤恶病质发展中的关键作用 肿瘤恶病质是一种毁灭性的多因素综合征，表现为进行性肌肉萎缩（伴或不伴脂肪丢失）、全身性炎症和代谢紊乱，深刻影响患者生活质量及生存率。近年研究揭示，肿瘤微环境（TME）中活跃的“帮凶”——癌症相关成纤维细胞（CAFs），在恶病质发展中扮演着核心角色，成为连接局部肿瘤与全身性消耗的关键桥梁。

一、 CAFs：肿瘤微环境的代谢与炎症引擎

异质性与活化： CAFs来源多样（静息成纤维细胞、间充质干细胞等），受TGF-β、IL-1、PDGF等肿瘤信号强力激活，呈现高度异质性（如肌成纤维细胞型、炎症型）。 代谢重编程： CAFs经历“逆向瓦博格效应”——即便氧气充足，也优先进行糖酵解，大量产生乳酸。这为肿瘤细胞提供了现成能量底物（乳酸被肿瘤细胞用于氧化磷酸化），同时营造局部酸性环境，促进侵袭。 炎症因子工厂： CAFs是TME中IL-6、IL-1β、LIF、TNF-α、CXCL12等关键促炎/促恶病质因子的主要来源。这些因子不仅作用于局部肿瘤进展，更渗入循环系统，引发系统性炎症反应。

二、 CAFs驱动恶病质的关键机制：从局部到全身

肌肉消耗的直接推手： 激活肌肉降解通路： CAFs分泌的IL-6、LIF等强力激活肌肉细胞内的JAK/STAT3信号通路，上调肌肉特异性E3泛素连接酶（如MuRF1, Atrogin-1/MAFbx），通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）加速肌肉蛋白分解。 抑制肌肉合成： 炎症因子（如TNF-α）及CAFs可能产生的其他因子可干扰IGF-1/PI3K/Akt/mTOR这条关键的肌肉合成信号通路，抑制蛋白质合成。 诱导肌细胞凋亡： 持续炎症和特定因子可触发肌细胞凋亡。 脂肪组织耗竭的驱动者： 促进脂肪分解： CAFs产生的IL-6、PGE2等因子可刺激脂肪组织产生更多IL-6，激活脂肪细胞内的JAK/STAT3和PKA通路，上调脂肪分解关键酶（如激素敏感性脂肪酶 HSL），导致大量游离脂肪酸（FFAs）释放入血。 抑制脂肪生成： 炎症环境抑制脂肪细胞分化（脂肪生成）相关基因（如PPARγ）表达。 脂肪组织褐变/米色化： CAFs分泌的因子（如IL-6）可能参与诱导白色脂肪组织发生褐变（或米色化），增加产热和能量消耗，加剧全身能量负平衡。CAFs分泌的BMP4也被证实是强有力的脂肪褐变诱导因子。 全身代谢紊乱的放大器： 系统性炎症： CAFs是肿瘤源性促炎因子进入循环的主要通道之一，持续驱动慢性低度系统性炎症，这是恶病质的核心特征，直接影响中枢神经系统（厌食、疲劳）、肝脏（急性期蛋白合成增加）和肌肉脂肪代谢。 代谢底物劫持与浪费： CAFs的活跃糖酵解与肿瘤细胞争夺葡萄糖，导致宿主其他组织（尤其肌肉）能量供应不足。同时，CAFs驱动的脂肪分解产生的FFAs，一部分被肿瘤和CAFs自身利用，另一部分在肝脏不完全氧化生成酮体，可能进一步被肿瘤利用或造成代谢负担。肌肉分解产生的氨基酸（如支链氨基酸BCAAs）也常被肿瘤优先摄取用于增殖。 器官间通讯（恶病质因子）： CAFs是产生和分泌被称为“恶病质因子”（如PTHrP、TNF-α、IL-6、LIF）的重要来源。这些因子通过血液到达远端器官（肌肉、脂肪、肝脏、大脑），直接诱导分解代谢或抑制合成代谢。

三、 CAFs作为治疗恶病质的潜在靶点

认识到CAFs在恶病质中的核心作用，靶向CAFs及其介导的通路成为极具前景的治疗策略： 靶向CAFs活化与存活： 抑制关键激活通路： 如靶向TGF-β信号通路（单抗、小分子抑制剂）阻止成纤维细胞向CAFs转化。 诱导CAFs凋亡或衰老： 开发特异性药物清除或抑制促恶病质CAFs亚群。 阻断CAFs分泌的促恶病质因子： 细胞因子拮抗剂： 如抗IL-6R抗体（如Tocilizumab）、抗IL-6抗体、抗LIF抗体等已在临床试验中显示出改善恶病质症状（如食欲、体重稳定）的潜力。靶向TNF-α（如依那西普）也有研究。 靶向外泌体： CAFs分泌的外泌体携带多种促恶病质分子（miRNA, 蛋白质），阻断其生成或摄取是新兴方向。 干扰CAFs介导的代谢串扰： 抑制乳酸转运： 使用MCT1/4抑制剂阻断CAFs产生的乳酸被肿瘤细胞摄取利用，可能间接影响能量争夺。 调节脂肪分解/褐变： 探索靶向CAFs产生的诱导脂肪分解（如PGE2通路）或褐变（如BMP4通路）的因子。

四、 挑战与展望

CAFs异质性： 不同CAFs亚群在恶病质中的作用可能不同（促恶病质 vs 潜在保护性），需精确识别和靶向“致病亚群”。 治疗窗口与安全性： CAFs在某些阶段也扮演限制肿瘤转移的角色，完全清除或抑制CAFs可能带来不良后果。需寻找平衡点或开发精准策略。 复杂网络调控： 恶病质是多器官、多通路共同作用的结果，单一靶向CAFs可能效果有限，需考虑联合治疗（如联合营养支持、抗炎药、合成代谢制剂等）。 转化研究瓶颈： 亟需更完善的临床前模型（如人源化模型、类器官共培养）和生物标志物来验证靶点、筛选患者及评估疗效。

结论

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中驱动恶病质发展的关键效应细胞。它们通过重编程自身代谢、分泌大量促炎及促分解因子，构建起一座从局部肿瘤到全身消耗的“桥梁”，直接作用于肌肉和脂肪组织诱导分解代谢，并放大系统性炎症和代谢紊乱。深入解析CAFs的异质性及其介导恶病质的具体分子机制，将为开发靶向CAFs或其下游效应通路的精准治疗策略提供坚实基础，最终有望改善肿瘤恶病质这一临床难题，提高患者生存质量和预后。未来研究需致力于克服异质性挑战，探索安全有效的联合干预方案，实现从机制研究到临床应用的跨越。 肿瘤微环境的战争不仅发生在癌细胞周围，更在CAFs搭建的隐形桥梁上蔓延至全身。切断这座桥，或许就能守住生命的力量。