动脉粥样硬化（AS）与阿尔茨海默病（AD）在炎症和补体激活方面的交叉机制。主要内容如下： 共同病理基础与分子机制：介绍两种疾病共有的炎症通路、关键调控分子和细胞效应器，

使用表格对比核心分子。 血管与神经退行过程的交互作用：分析血管功能障碍如何促进神经病变，涵盖血脑屏障破坏、

代谢紊乱和外周器官影响。 补体系统的双重作用：探讨补体在生理和病理状态下的不同功能，特别关注突触修剪失衡机制。 感染与遗传的共病促进作用：总结病原体侵入途径、遗传风险因素和分子加速器的作用。 靶向共同机制的治疗策略：分类介绍针对炎症、补体、代谢和联合疗法的临床进展。 未来方向与挑战：提出转化医学研究重点和临床实践建议。 接下来，我将开始撰写正文部分。 动脉粥样硬化与阿尔茨海默病的交叉机制：炎症与补体激活的核心作用

1 共同病理基础与分子机制 动脉粥样硬化(AS)与阿尔茨海默病(AD)这两种看似无关的疾病，实际上共享着复杂的

分子通路和细胞炎症机制。近年研究发现，胆固醇代谢紊乱和先天免疫激活构成了

两种疾病共同的病理基础。其中，OSBPL11（氧固醇结合蛋白样蛋白11）作为关键

的胆固醇转运调控因子，在AS患者的巨噬细胞和AD患者的星形胶质细胞中均呈现显著高表达，

成为连接两种疾病的重要分子纽带1。这种表达模式表明，胆固醇逆向转运障碍可能

是诱发AS和AD的共同通路，为“降胆固醇治疗预防痴呆”的临床策略提供了理论依据。

在分子水平上，两种疾病共享以下核心机制：

炎症信号通路的共同激活：AS斑块和AD大脑中均存在促炎因子（如IL-6、TNF-α）

的持续性释放。在AD患者中，这些因子不仅来源于小胶质细胞，也可能来自外周循环。

研究显示，肝脏特异性表达的ANGPTL8（血管生成素样蛋白8）能够穿过血脑屏障，

与小胶质细胞膜受体PirB/LILRB2相互作用，激活下游的NLRP3炎症小体，

导致小胶质细胞焦亡，加剧神经炎症和Aβ沉积10。这种肝-脑轴信号传递机制解释了

外周代谢紊乱如何加速中枢神经退变。 细胞免疫应答的相似性：AS斑块内的巨噬细胞与AD脑内的小胶质细胞表现出功能同质性，

两者在激活状态下均通过清道夫受体介导脂质和Aβ的吞噬，但过度激活会导致炎症表型转换，

从保护性转变为损伤性。在AS中，巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)形成泡沫细胞；

在AD中，小胶质细胞对Aβ的清除能力随疾病进展而下降，并转化为疾病相关

小胶质细胞(DAM)表型，释放大量炎症因子19。 氧化应激与蛋白质异常沉积：AS的ox-LDL与AD的Aβ虽是不同的蛋白质，

但均表现出促聚集特性和细胞毒性。特别值得注意的是，纤维蛋白原(fibrinogen)

在AD患者脑内异常积聚，通过与Aβ形成复合物阻碍正常纤溶过程。

这种“分子胶水”效应不仅阻塞血管，还通过CD11b-CD18结合位点激活小胶质细胞

的神经毒性表型4。在脑血管中，Aβ与纤维蛋白原的相互作用加剧了

脑淀粉样血管病(CAA)，而高血压等血管风险因素进一步放大这一过程。

补体系统的交叉对话是连接两种疾病的核心机制。补体系统作为古老的免疫防御体系，

在神经系统中展现出远超传统免疫功能的作用。在生理状态下，

C1q和C3介导的突触修剪对神经环路的精细化至关重要；但在病理状态下，

这一过程出现病理性亢进。在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，

通过微胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致过度突触丢失9。

同样，在AS中，补体激活产物如C5a可促进单核细胞浸润血管内膜，

加速动脉斑块形成。这种补体介导的炎症放大机制在两种疾病中形成了恶性循环。 2 血管与神经退行过程的交互作用 血管系统功能障碍在AS和AD的共病机制中扮演着中心枢纽角色，

通过多种途径加速神经退行性病变与认知功能下降。临床观察发现，

AS患者常伴随认知功能下降，而AD患者脑血管中淀粉样斑块沉积又与

AS病理特征相似，这种表型重叠指向共同的血管源性病理基础1。

2025年发布的《混合性认知障碍诊治专家共识》正式将AD与

血管性认知障碍(VCI)的共存定义为混合性认知障碍(MixCI)，

强调了血管因素在神经退行性疾病中的重要性3。 2.1 血管功能障碍的多级效应 血脑屏障破坏与脑灌注不足：AS导致的全身性血管病变直接影响脑部血供。

脑血管内皮损伤引发血脑屏障完整性破坏，使正常情况下无法进入

脑实质的物质外渗。在AD中，这一过程尤为危险——纤维蛋白原渗漏至脑实质后，

与Aβ特异性结合形成不可降解的复合物。Aβ1-42诱导纤维蛋白原寡聚化，

阻碍纤溶酶原接触，形成稳定的病理性凝块4。同时，脑血流量减少

直接影响神经元能量供应，导致ATP耗竭。研究发现，能量应激条件下，

AMP积累会抑制NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）活性，这是NAD⁺合成的关键酶。

NAD⁺耗竭进一步削弱细胞能量代谢，形成能量危机-神经退行恶性循环7。 脑小血管病与白质损伤：脑白质高信号(WMH)是MixCI的重要影像学标志，

反映了小血管病变导致的慢性缺血。队列研究发现，WMH的纵向体积增加与

Aβ-PET摄取和认知变化显著相关，特别是在中年群体中3。这种关联部分源于

少突胶质细胞损伤和轴突脱髓鞘，使神经传导速度减缓。在病理层面，

AD和VCI相互影响：一方面，AD病理通过增加氧化应激损伤血管内皮；

另一方面，脑微梗死等血管病变通过激活小胶质细胞加重神经炎症3。 微出血与淀粉样血管病：脑微出血是AS与AD共存的另一关键病理表现。

它既是Aβ级联反应的产物，也是血管损伤的结果。在CAA中，Aβ沉积于血管壁，

削弱血管结构完整性，使其易于渗漏。这种微出血不仅直接损伤脑组织，

其释放的血红素等产物还具有神经毒性，并通过铁沉积诱发氧化应激34。 2.2 代谢紊乱与肝-脑轴 肝脏作为外周代谢中枢，通过分泌多种因子影响AS与AD的进展。

ANGPTL8作为肝脏特异性高表达的促炎因子，在AD模型中表现出双重危害：

一方面，它穿过血脑屏障激活小胶质细胞焦亡；另一方面，它加剧外周代谢紊乱，

间接促进AS发展10。这种肝-脑轴机制解释了为何代谢性疾病(如2型糖尿病、

非酒精性脂肪肝)是AD和AS的共同危险因素。 在动物模型中，ANGPTL8基因敲除显著改善了5xFAD小鼠的认知功能，

减少了Aβ沉积。机制研究发现，ANGPTL8与小胶质细胞膜受体PirB/LILRB2结合后，

激活NLRP3炎症小体，导致Gasdermin-D介导的细胞膜穿孔，引发细胞焦亡10。

这一过程释放大量IL-1β、IL-18等促炎因子，形成神经炎症的恶性循环。值得注意的是，

临床常用药物二甲双胍被证实能抑制ANGPTL8，改善AD模型中的神经炎症，

为代谢干预提供了理论依据。 3 补体系统的双重作用与神经血管单元失衡 补体系统在神经退行性疾病和血管疾病中展现出矛盾的双重性——既是发育必需的生理调节者，

又是驱动神经炎症和突触丢失的关键病理介质。在AS与AD的交叉病理中，

这种双重性表现得尤为明显，成为疾病进展的核心机制9。 3.1 生理与病理状态下的功能转换 在生理状态下，补体系统参与神经发育和突触精细化过程。C1q和C3介导的

突触修剪对神经环路的形成至关重要。然而，在AD和AS的病理环境下，

这一过程出现病理性亢进： 过度突触修剪：在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，

通过小胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致突触过度丢失。

研究发现，AD患者脑中的膜攻击复合物(MAC)成分与突触标记物共定位，

通过“微溶解”作用直接破坏突触结构9。 神经炎症放大：C5a与其受体C5aR1的相互作用构成强大的促炎信号轴。

在AD模型中，C5aR1缺失可减少疾病相关小胶质细胞(DAM)的基因表达，

如TREM2和CD33。值得注意的是，即使在Aβ负荷高的AD模型中，

C5aR1抑制虽未减少斑块负荷，却显著改善了认知功能，说明其神经保护作用独立于Aβ清除9。 血管炎症驱动：在AS中，补体激活产物C3a和C5a作为强效趋化因子，

招募单核细胞浸润血管内膜。这些细胞分化为巨噬细胞后，吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞，

形成动脉斑块的核心。同时，MAC在血管内皮沉积直接造成细胞损伤，

暴露促血栓形成基质，加速斑块进展49。 3.2 补体介导的突触修剪失衡机制 补体系统在AD中的突触毒性主要通过以下级联反应实现： 起始阶段：C1q识别并结合到功能减弱或损伤的突触，这种识别在Aβ存在下被放大。 级联放大：C1q激活导致C4裂解，进而激活C3，形成C3b沉积在突触表面。 吞噬信号：小胶质细胞通过CR3受体识别C3b，启动突触吞噬程序。 终末破坏：C5b-9复合物(MAC)在突触后膜组装，形成穿膜孔道，直接导致突触结构解体。 在AS中，类似的补体激活发生在血管壁：ox-LDL激活补体经典途径，

C5b-9沉积于内皮细胞表面，引发内皮损伤和脂质核心坏死9。

这种跨组织的补体激活模式构成了神经血管单元的共同破坏机制。 3.3 补体靶向治疗面临的挑战 靶向补体的治疗策略面临血脑屏障穿透这一主要障碍。目前创新的解决方案包括： 特洛伊木马策略：利用转铁蛋白受体(TfR)等介导的受体转运系统递送补体抑制剂 纳米载体技术：功能化脂质体搭载补体抑制剂，增强脑部递送效率 超声辅助开放：聚焦超声(FUS)临时开放血脑屏障，提高药物渗透 双阶段给药：先用非穿透性抗体饱和外周靶点，再投递脑穿透制剂9 值得注意的是，补体成分具有神经保护与损伤的双重作用。

例如C1q能促进髓鞘形成和轴突再生，而C3a在脑缺血模型中表现出神经保护特性。

因此，理想的干预策略应精准抑制病理激活（如MAC形成）而保留生理功能，

这需要时空调控技术的进一步发展9。 4 感染与遗传因素对疾病共病的促进作用 近年研究揭示，感染性病原体可能作为环境触发因素，在遗传易感个体中加速AS与AD的共同发展。

费城整骨医学院的一项综述显示，肺炎衣原体(Cpn)和SARS-CoV-2感染可能在AD的发病机制中发挥作用。

这些感染通过增加脑内细胞因子(特别是IL-6和CCL2)水平，引发持续性炎症，

损伤脑细胞并加速AD相关蛋白质的积聚68。 4.1 病原体侵入的中枢通路 嗅觉通路入侵：Cpn和SARS-CoV-2均可通过嗅觉通路侵入中枢神经系统。

嗅觉系统内衬特殊的神经上皮，可作为病原体进入大脑的入口。感染后，

这些微生物沿嗅觉神经迁移，最终到达与记忆和认知相关脑区相连的嗅球。

这一通路特别值得关注，因为嗅觉丧失既是COVID-19的早期症状，也是AD的前驱表现68。 血脑屏障穿越：在全身性炎症状态下，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β可破坏血脑屏障的完整性，

使病原体更容易进入中枢神经系统。携带APOEε4基因变异的个体对血脑屏障的破坏更为敏感，

增加了病原体入侵的风险6。 4.2 遗传风险因素的放大效应 APOEε4等位基因是AD和心血管疾病的最强遗传风险因素，在感染过程中也发挥重要作用。

研究发现，APOEε4携带者对Cpn和SARS-CoV-2感染均表现出更高的易感性，

可能放大了他们发展AD的风险68。这种易感性部分源于APOEε4影响胆固醇代谢和免疫应答的能力： 胆固醇代谢失调：APOEε4降低胆固醇从脑部清除效率，促进Aβ沉积。 免疫反应改变：APOEε4携带者的小胶质细胞表现出高反应性表型，接触病原体后释放过量的促炎因子。 血管损伤加重：APOEε4加剧血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化形成14。 4.3 神经炎症的分子加速器 感染通过多种机制加速神经炎症和蛋白质错误折叠： 分子模拟：某些病原体抗原与自身蛋白相似，引发交叉免疫反应 淀粉样增强：SARS-CoV-2的刺突蛋白可催化Aβ和tau蛋白的异常聚集 线粒体损伤：病毒入侵破坏线粒体功能，增加氧化应激 自噬抑制：病原体劫取自噬机制促进自身存活，阻碍异常蛋白清除68 这些机制共同构成了“感染-炎症-神经退行”轴，在遗传易感个体中显著加速AS和AD的共病进程。 5 靶向共同病理机制的治疗策略与前景 基于AS与AD在炎症和补体激活方面的共同机制，多种新型治疗策略正在开发中，

旨在同时干预两种疾病的病理进程。这些策略从不同角度切入，试图打破炎症恶性循环和补体过度激活导致的组织损伤。 5.1 抗炎与免疫调节策略 合成性胞葬受体技术：山东大学团队开发的合成性胞葬受体(SER)代表了AD治疗

的突破性进展。该技术通过设计融合受体（整合Aβ靶向单链抗体、TIM4受体骨架

及下游信号蛋白ELMO1结构域），赋予小胶质细胞特异性吞噬Aβ且触发抗炎信号的

能力。为实现靶向递送，团队开发了甘露糖修饰的mRNA脂质纳米颗粒(MERLINs)，

通过脑脊液注射高效穿透脑膜并靶向小胶质细胞。在APP/PS1小鼠中，

该治疗使脑内Aβ沉积减少57.2%（高于aducanumab的40.9%），同时提升认知能力。

单细胞测序显示，SER修饰的小胶质细胞上调了轴突导向(Slit1/2)和突触形成(Prkca)相关基因，

抑制mTOR炎症通路2。 外周炎症因子靶向：针对肝脏来源的促炎因子ANGPTL8，研究证实二甲双胍作为其抑制剂，

在AD模型中能改善学习记忆缺陷，抑制小胶质细胞焦亡和神经炎症10。这一发现为

老药新用提供了方向，特别是对合并糖尿病的AD和AS患者。 抗凝与抗血小板策略：鉴于纤维蛋白原-Aβ复合物的病理作用，靶向这一相互作用的抗体

(如lecanemab)已显示改善认知缺陷的潜力4。在抗血小板方面，研究显示AD患者的

血小板呈现双重表型——既是Aβ的外周来源，其活化状态又随疾病阶段动态变化。

针对不同病程的精准抗血小板治疗(如西洛他唑)可能减轻血栓性炎症4。 5.2 补体调节疗法 补体系统作为关键病理节点，已成为AS和AD共同的治疗靶点： C1q抑制剂：ANX-005（抗C1q单抗）在早期临床试验中显示出阻断突触过度修剪的潜力 C5aR1拮抗剂：PMX205等小分子抑制剂可阻断C5a-C5aR1促炎轴，减轻神经炎症 替代途径调控：靶向因子D(CFD)的抑制剂减少替代途径的持续活化9 这些药物面临的主要挑战是血脑屏障穿透问题。创新递送系统如利用转铁蛋白受体

(TfR)介导转运的双特异性抗体，或聚焦超声临时开放血脑屏障的技术，有望提高脑内药物浓度9。 5.3 代谢与能量调控 针对能量代谢紊乱的治疗策略在AS和AD中均显示出潜力： NAMPT激活剂：上海交通大学王戈林团队开发的NAMPT激活剂(NAT-5r)

在脑卒中模型中能恢复NAD⁺水平、提高神经元存活率并减轻组织损伤。

该策略针对能量应激的核心机制——AMP积累抑制NAMPT活性导致NAD⁺耗竭7。

在缺血性脑卒中模型中，NAT-5r治疗显著改善了神经功能缺损，为血管性认知障碍提供了新的干预思路。 胆固醇代谢调节：鉴于OSBPL11在AS和AD中的枢纽作用，开发调节该蛋白表达或

功能的药物可能具有双重益处。他汀类药物除降脂作用外，还被证实能降低AD风险，

部分机制可能通过影响胆固醇代谢相关基因表达实现1。 5.4 联合疗法与精准医疗 随着对疾病异质性认识的深入，联合疗法和患者分层成为未来方向： 生物标志物指导的分层治疗：根据遗传风险(CR1、CLU、C4A等基因变异)、

脑脊液标志物(C3a、C5a、TCC水平)和影像特征(BBB完整性评估)对患者分层，选择最佳治疗方案9。 Aβ清除与抗炎联合：将抗Aβ抗体(如aducanumab)与补体抑制剂或抗炎药物联用，

可能产生协同效应。传统Aβ清除疗法常因Fc受体激活引发炎症，而SER技术通过设计

不激活Fc受体的吞噬信号，实现了Aβ的高效抗炎清除2。 血管与神经保护并重：对MixCI患者，需同时关注脑血管状态和AD生物标志物。

《混合性认知障碍诊治专家共识》(2025版)建议将MixCI分为三种亚型：

偏AD型(MixCI-AD)、偏血管型(MixCI-Va)和同等重要型(MixCI-AV)，指导个体化治疗3。

补体系统的交叉对话是连接两种疾病的核心机制。补体系统作为古老的免疫防御体系，

在神经系统中展现出远超传统免疫功能的作用。在生理状态下，C1q和C3介导的突触

修剪对神经环路的精细化至关重要；但在病理状态下，这一过程出现病理性亢进。

在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，通过微胶质细胞的补体受体

CR3介导吞噬作用，导致过度突触丢失9。同样，在AS中，补体激活产物如C5a可

促进单核细胞浸润血管内膜，加速动脉斑块形成。这种补体介导的炎症放大机制

在两种疾病中形成了恶性循环。 2 血管与神经退行过程的交互作用 血管系统功能障碍在AS和AD的共病机制中扮演着中心枢纽角色，

通过多种途径加速神经退行性病变与认知功能下降。临床观察发现，

AS患者常伴随认知功能下降，而AD患者脑血管中淀粉样斑块沉积又与AS病理特征相似，

这种表型重叠指向共同的血管源性病理基础1。2025年发布的

《混合性认知障碍诊治专家共识》正式将AD与血管性认知障碍(VCI)的共存定义

为混合性认知障碍(MixCI)，强调了血管因素在神经退行性疾病中的重要性3。 2.1 血管功能障碍的多级效应 血脑屏障破坏与脑灌注不足：AS导致的全身性血管病变直接影响脑部血供。

脑血管内皮损伤引发血脑屏障完整性破坏，使正常情况下无法进入脑实质的物质外渗。

在AD中，这一过程尤为危险——纤维蛋白原渗漏至脑实质后，

与Aβ特异性结合形成不可降解的复合物。Aβ1-42诱导纤维蛋白原寡聚化，

阻碍纤溶酶原接触，形成稳定的病理性凝块4。同时，脑血流量减少直接影响神经元能量供应，

导致ATP耗竭。研究发现，能量应激条件下，AMP积累会抑制NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）

活性，这是NAD⁺合成的关键酶。NAD⁺耗竭进一步削弱细胞能量代谢，形成能量

危机-神经退行恶性循环7。 脑小血管病与白质损伤：脑白质高信号(WMH)是MixCI的重要影像学标志，

反映了小血管病变导致的慢性缺血。队列研究发现，WMH的纵向体积增加与

Aβ-PET摄取和认知变化显著相关，特别是在中年群体中3。这种关联部分源于

少突胶质细胞损伤和轴突脱髓鞘，使神经传导速度减缓。在病理层面，

AD和VCI相互影响：一方面，AD病理通过增加氧化应激损伤血管内皮；另一方面

，脑微梗死等血管病变通过激活小胶质细胞加重神经炎症3。 微出血与淀粉样血管病：脑微出血是AS与AD共存的另一关键病理表现。

它既是Aβ级联反应的产物，也是血管损伤的结果。在CAA中，Aβ沉积于血管壁，

削弱血管结构完整性，使其易于渗漏。这种微出血不仅直接损伤脑组织，

其释放的血红素等产物还具有神经毒性，并通过铁沉积诱发氧化应激34。 2.2 代谢紊乱与肝-脑轴 肝脏作为外周代谢中枢，通过分泌多种因子影响AS与AD的进展。ANGPTL8作为

肝脏特异性高表达的促炎因子，在AD模型中表现出双重危害：一方面，它穿过

血脑屏障激活小胶质细胞焦亡；另一方面，它加剧外周代谢紊乱，间接促进AS发展10。

这种肝-脑轴机制解释了为何代谢性疾病(如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝)是AD和AS的

共同危险因素。 在动物模型中，ANGPTL8基因敲除显著改善了5xFAD小鼠的认知功能，减少了Aβ沉积。

机制研究发现，ANGPTL8与小胶质细胞膜受体PirB/LILRB2结合后，激活NLRP3炎症小体，

导致Gasdermin-D介导的细胞膜穿孔，引发细胞焦亡10。这一过程释放大量IL-1β、

IL-18等促炎因子，形成神经炎症的恶性循环。值得注意的是，临床常用药物

二甲双胍被证实能抑制ANGPTL8，改善AD模型中的神经炎症，为代谢干预提供了理论依据。 3 补体系统的双重作用与神经血管单元失衡 补体系统在神经退行性疾病和血管疾病中展现出矛盾的双重性——

既是发育必需的生理调节者，又是驱动神经炎症和突触丢失的关键病理介质。

在AS与AD的交叉病理中，这种双重性表现得尤为明显，成为疾病进展的核心机制9。 3.1 生理与病理状态下的功能转换 在生理状态下，补体系统参与神经发育和突触精细化过程。C1q和C3介导的

突触修剪对神经环路的形成至关重要。然而，在AD和AS的病理环境下，这一过程出现病理性亢进： 过度突触修剪：在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，

通过小胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致突触过度丢失。

研究发现，AD患者脑中的膜攻击复合物(MAC)成分与突触标记物共定位，

通过“微溶解”作用直接破坏突触结构9。 神经炎症放大：C5a与其受体C5aR1的相互作用构成强大的促炎信号轴。

在AD模型中，C5aR1缺失可减少疾病相关小胶质细胞(DAM)的基因表达，

如TREM2和CD33。值得注意的是，即使在Aβ负荷高的AD模型中，

C5aR1抑制虽未减少斑块负荷，却显著改善了认知功能，

说明其神经保护作用独立于Aβ清除9。 血管炎症驱动：在AS中，补体激活产物C3a和C5a作为强效趋化因子，

招募单核细胞浸润血管内膜。这些细胞分化为巨噬细胞后，吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞，

形成动脉斑块的核心。同时，MAC在血管内皮沉积直接造成细胞损伤，

暴露促血栓形成基质，加速斑块进展49。 3.2 补体介导的突触修剪失衡机制 补体系统在AD中的突触毒性主要通过以下级联反应实现： 起始阶段：C1q识别并结合到功能减弱或损伤的突触，这种识别在Aβ存在下被放大。 级联放大：C1q激活导致C4裂解，进而激活C3，形成C3b沉积在突触表面。 吞噬信号：小胶质细胞通过CR3受体识别C3b，启动突触吞噬程序。 终末破坏：C5b-9复合物(MAC)在突触后膜组装，形成穿膜孔道，直接导致突触结构解体。 在AS中，类似的补体激活发生在血管壁：ox-LDL激活补体经典途径，

C5b-9沉积于内皮细胞表面，引发内皮损伤和脂质核心坏死9。

这种跨组织的补体激活模式构成了神经血管单元的共同破坏机制。 3.3 补体靶向治疗面临的挑战 靶向补体的治疗策略面临血脑屏障穿透这一主要障碍。目前创新的解决方案包括： 特洛伊木马策略：利用转铁蛋白受体(TfR)等介导的受体转运系统递送补体抑制剂 纳米载体技术：功能化脂质体搭载补体抑制剂，增强脑部递送效率 超声辅助开放：聚焦超声(FUS)临时开放血脑屏障，提高药物渗透 双阶段给药：先用非穿透性抗体饱和外周靶点，再投递脑穿透制剂9 值得注意的是，补体成分具有神经保护与损伤的双重作用。

例如C1q能促进髓鞘形成和轴突再生，而C3a在脑缺血模型中表现出神经保护特性。

因此，理想的干预策略应精准抑制病理激活（如MAC形成）而保留生理功能，

这需要时空调控技术的进一步发展9。 4 感染与遗传因素对疾病共病的促进作用 近年研究揭示，感染性病原体可能作为环境触发因素，

在遗传易感个体中加速AS与AD的共同发展。费城整骨医学院的一项综述显示，

肺炎衣原体(Cpn)和SARS-CoV-2感染可能在AD的发病机制中发挥作用。

这些感染通过增加脑内细胞因子(特别是IL-6和CCL2)水平，引发持续性炎症，

损伤脑细胞并加速AD相关蛋白质的积聚68。 4.1 病原体侵入的中枢通路 嗅觉通路入侵：Cpn和SARS-CoV-2均可通过嗅觉通路侵入中枢神经系统。

嗅觉系统内衬特殊的神经上皮，可作为病原体进入大脑的入口。感染后，

这些微生物沿嗅觉神经迁移，最终到达与记忆和认知相关脑区相连的嗅球。

这一通路特别值得关注，因为嗅觉丧失既是COVID-19的早期症状，也是AD的前驱表现68。 血脑屏障穿越：在全身性炎症状态下，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β可

破坏血脑屏障的完整性，使病原体更容易进入中枢神经系统。

携带APOEε4基因变异的个体对血脑屏障的破坏更为敏感，增加了病原体入侵的风险6。 4.2 遗传风险因素的放大效应 APOEε4等位基因是AD和心血管疾病的最强遗传风险因素，在感染过程中也发挥重要作用。

研究发现，APOEε4携带者对Cpn和SARS-CoV-2感染均表现出更高的易感性，

可能放大了他们发展AD的风险68。这种易感性部分源于APOEε4影响胆固醇代谢和免疫应答的能力： 胆固醇代谢失调：APOEε4降低胆固醇从脑部清除效率，促进Aβ沉积。 免疫反应改变：APOEε4携带者的小胶质细胞表现出高反应性表型，接触病原体后释放过量的促炎因子。 血管损伤加重：APOEε4加剧血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化形成14。 4.3 神经炎症的分子加速器 感染通过多种机制加速神经炎症和蛋白质错误折叠： 分子模拟：某些病原体抗原与自身蛋白相似，引发交叉免疫反应 淀粉样增强：SARS-CoV-2的刺突蛋白可催化Aβ和tau蛋白的异常聚集 线粒体损伤：病毒入侵破坏线粒体功能，增加氧化应激 自噬抑制：病原体劫取自噬机制促进自身存活，阻碍异常蛋白清除68 这些机制共同构成了“感染-炎症-神经退行”轴，在遗传易感个体中显著加速AS和AD的共病进程。 5 靶向共同病理机制的治疗策略与前景 基于AS与AD在炎症和补体激活方面的共同机制，多种新型治疗策略正在开发中，

旨在同时干预两种疾病的病理进程。这些策略从不同角度切入，

试图打破炎症恶性循环和补体过度激活导致的组织损伤。 5.1 抗炎与免疫调节策略 合成性胞葬受体技术：山东大学团队开发的合成性胞葬受体(SER)代表了AD治疗的突破性进展。

该技术通过设计融合受体（整合Aβ靶向单链抗体、TIM4受体骨架及下游信号蛋白ELMO1结构域），

赋予小胶质细胞特异性吞噬Aβ且触发抗炎信号的能力。为实现靶向递送，

团队开发了甘露糖修饰的mRNA脂质纳米颗粒(MERLINs)，

通过脑脊液注射高效穿透脑膜并靶向小胶质细胞。在APP/PS1小鼠中，

该治疗使脑内Aβ沉积减少57.2%（高于aducanumab的40.9%），同时提升认知能力。

单细胞测序显示，SER修饰的小胶质细胞上调了轴突导向(Slit1/2)和突触形成(Prkca)相关基因，

抑制mTOR炎症通路2。 外周炎症因子靶向：针对肝脏来源的促炎因子ANGPTL8，

研究证实二甲双胍作为其抑制剂，在AD模型中能改善学习记忆缺陷，

抑制小胶质细胞焦亡和神经炎症10。这一发现为老药新用提供了方向，

特别是对合并糖尿病的AD和AS患者。 抗凝与抗血小板策略：鉴于纤维蛋白原-Aβ复合物的病理作用，

靶向这一相互作用的抗体(如lecanemab)已显示改善认知缺陷的潜力4。

在抗血小板方面，研究显示AD患者的血小板呈现双重表型——既是Aβ的外周来源，

其活化状态又随疾病阶段动态变化。针对不同病程的精准抗血小板治疗(如西洛他唑)

可能减轻血栓性炎症4。 5.2 补体调节疗法 补体系统作为关键病理节点，已成为AS和AD共同的治疗靶点： C1q抑制剂：ANX-005（抗C1q单抗）在早期临床试验中显示出阻断突触过度修剪的潜力 C5aR1拮抗剂：PMX205等小分子抑制剂可阻断C5a-C5aR1促炎轴，减轻神经炎症 替代途径调控：靶向因子D(CFD)的抑制剂减少替代途径的持续活化9 这些药物面临的主要挑战是血脑屏障穿透问题。创新递送系统如利用转铁

蛋白受体(TfR)介导转运的双特异性抗体，或聚焦超声临时开放血脑屏障的技术，

有望提高脑内药物浓度9。 5.3 代谢与能量调控 针对能量代谢紊乱的治疗策略在AS和AD中均显示出潜力： NAMPT激活剂：上海交通大学王戈林团队开发的NAMPT激活剂(NAT-5r)在

脑卒中模型中能恢复NAD⁺水平、提高神经元存活率并减轻组织损伤。

该策略针对能量应激的核心机制——AMP积累抑制NAMPT活性导致NAD⁺耗竭7。

在缺血性脑卒中模型中，NAT-5r治疗显著改善了神经功能缺损，

为血管性认知障碍提供了新的干预思路。

开发调节该蛋白表达或功能的药物可能具有双重益处。他汀类药物除降脂作用外，

还被证实能降低AD风险，部分机制可能通过影响胆固醇代谢相关基因表达实现1。 5.4 联合疗法与精准医疗 随着对疾病异质性认识的深入，联合疗法和患者分层成为未来方向： 生物标志物指导的分层治疗：根据遗传风险(CR1、CLU、C4A等基因变异)、

脑脊液标志物(C3a、C5a、TCC水平)和影像特征(BBB完整性评估)对患者分层，选择最佳治疗方案9。 Aβ清除与抗炎联合：将抗Aβ抗体(如aducanumab)与补体抑制剂或抗炎药物联用，

可能产生协同效应。传统Aβ清除疗法常因Fc受体激活引发炎症，

而SER技术通过设计不激活Fc受体的吞噬信号，实现了Aβ的高效抗炎清除2。 血管与神经保护并重：对MixCI患者，需同时关注脑血管状态和AD生物标志物。

《混合性认知障碍诊治专家共识》(2025版)建议将MixCI分为三种亚型：

偏AD型(MixCI-AD)、偏血管型(MixCI-Va)和同等重要型(MixCI-AV)，指导个体化治疗3。

补体系统的交叉对话是连接两种疾病的核心机制。补体系统作为古老的免疫防御体系，在神经系统中展现出远超传统免疫功能的作用。在生理状态下，C1q和C3介导的突触修剪对神经环路的精细化至关重要；但在病理状态下，这一过程出现病理性亢进。在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，通过微胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致过度突触丢失9。同样，在AS中，补体激活产物如C5a可促进单核细胞浸润血管内膜，加速动脉斑块形成。这种补体介导的炎症放大机制在两种疾病中形成了恶性循环。 2 血管与神经退行过程的交互作用 血管系统功能障碍在AS和AD的共病机制中扮演着中心枢纽角色，通过多种途径加速神经退行性病变与认知功能下降。临床观察发现，AS患者常伴随认知功能下降，而AD患者脑血管中淀粉样斑块沉积又与AS病理特征相似，这种表型重叠指向共同的血管源性病理基础1。2025年发布的《混合性认知障碍诊治专家共识》正式将AD与血管性认知障碍(VCI)的共存定义为混合性认知障碍(MixCI)，强调了血管因素在神经退行性疾病中的重要性3。 2.1 血管功能障碍的多级效应 血脑屏障破坏与脑灌注不足：AS导致的全身性血管病变直接影响脑部血供。脑血管内皮损伤引发血脑屏障完整性破坏，使正常情况下无法进入脑实质的物质外渗。在AD中，这一过程尤为危险——纤维蛋白原渗漏至脑实质后，与Aβ特异性结合形成不可降解的复合物。Aβ1-42诱导纤维蛋白原寡聚化，阻碍纤溶酶原接触，形成稳定的病理性凝块4。同时，脑血流量减少直接影响神经元能量供应，导致ATP耗竭。研究发现，能量应激条件下，AMP积累会抑制NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）活性，这是NAD⁺合成的关键酶。NAD⁺耗竭进一步削弱细胞能量代谢，形成能量危机-神经退行恶性循环7。 脑小血管病与白质损伤：脑白质高信号(WMH)是MixCI的重要影像学标志，反映了小血管病变导致的慢性缺血。队列研究发现，WMH的纵向体积增加与Aβ-PET摄取和认知变化显著相关，特别是在中年群体中3。这种关联部分源于少突胶质细胞损伤和轴突脱髓鞘，使神经传导速度减缓。在病理层面，AD和VCI相互影响：一方面，AD病理通过增加氧化应激损伤血管内皮；另一方面，脑微梗死等血管病变通过激活小胶质细胞加重神经炎症3。 微出血与淀粉样血管病：脑微出血是AS与AD共存的另一关键病理表现。它既是Aβ级联反应的产物，也是血管损伤的结果。在CAA中，Aβ沉积于血管壁，削弱血管结构完整性，使其易于渗漏。这种微出血不仅直接损伤脑组织，其释放的血红素等产物还具有神经毒性，并通过铁沉积诱发氧化应激34。 2.2 代谢紊乱与肝-脑轴 肝脏作为外周代谢中枢，通过分泌多种因子影响AS与AD的进展。ANGPTL8作为肝脏特异性高表达的促炎因子，在AD模型中表现出双重危害：一方面，它穿过血脑屏障激活小胶质细胞焦亡；另一方面，它加剧外周代谢紊乱，间接促进AS发展10。这种肝-脑轴机制解释了为何代谢性疾病(如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝)是AD和AS的共同危险因素。 在动物模型中，ANGPTL8基因敲除显著改善了5xFAD小鼠的认知功能，减少了Aβ沉积。机制研究发现，ANGPTL8与小胶质细胞膜受体PirB/LILRB2结合后，激活NLRP3炎症小体，导致Gasdermin-D介导的细胞膜穿孔，引发细胞焦亡10。这一过程释放大量IL-1β、IL-18等促炎因子，形成神经炎症的恶性循环。值得注意的是，临床常用药物二甲双胍被证实能抑制ANGPTL8，改善AD模型中的神经炎症，为代谢干预提供了理论依据。 3 补体系统的双重作用与神经血管单元失衡 补体系统在神经退行性疾病和血管疾病中展现出矛盾的双重性——既是发育必需的生理调节者，又是驱动神经炎症和突触丢失的关键病理介质。在AS与AD的交叉病理中，这种双重性表现得尤为明显，成为疾病进展的核心机制9。 3.1 生理与病理状态下的功能转换 在生理状态下，补体系统参与神经发育和突触精细化过程。C1q和C3介导的突触修剪对神经环路的形成至关重要。然而，在AD和AS的病理环境下，这一过程出现病理性亢进： 过度突触修剪：在AD患者脑中，Aβ斑块周围沉积的C1q会标记突触，通过小胶质细胞的补体受体CR3介导吞噬作用，导致突触过度丢失。研究发现，AD患者脑中的膜攻击复合物(MAC)成分与突触标记物共定位，通过“微溶解”作用直接破坏突触结构9。 神经炎症放大：C5a与其受体C5aR1的相互作用构成强大的促炎信号轴。在AD模型中，C5aR1缺失可减少疾病相关小胶质细胞(DAM)的基因表达，如TREM2和CD33。值得注意的是，即使在Aβ负荷高的AD模型中，C5aR1抑制虽未减少斑块负荷，却显著改善了认知功能，说明其神经保护作用独立于Aβ清除9。 血管炎症驱动：在AS中，补体激活产物C3a和C5a作为强效趋化因子，招募单核细胞浸润血管内膜。这些细胞分化为巨噬细胞后，吞噬ox-LDL转化为泡沫细胞，形成动脉斑块的核心。同时，MAC在血管内皮沉积直接造成细胞损伤，暴露促血栓形成基质，加速斑块进展49。 3.2 补体介导的突触修剪失衡机制 补体系统在AD中的突触毒性主要通过以下级联反应实现： 起始阶段：C1q识别并结合到功能减弱或损伤的突触，这种识别在Aβ存在下被放大。 级联放大：C1q激活导致C4裂解，进而激活C3，形成C3b沉积在突触表面。 吞噬信号：小胶质细胞通过CR3受体识别C3b，启动突触吞噬程序。 终末破坏：C5b-9复合物(MAC)在突触后膜组装，形成穿膜孔道，直接导致突触结构解体。 在AS中，类似的补体激活发生在血管壁：ox-LDL激活补体经典途径，C5b-9沉积于内皮细胞表面，引发内皮损伤和脂质核心坏死9。这种跨组织的补体激活模式构成了神经血管单元的共同破坏机制。 3.3 补体靶向治疗面临的挑战 靶向补体的治疗策略面临血脑屏障穿透这一主要障碍。目前创新的解决方案包括： 特洛伊木马策略：利用转铁蛋白受体(TfR)等介导的受体转运系统递送补体抑制剂 纳米载体技术：功能化脂质体搭载补体抑制剂，增强脑部递送效率 超声辅助开放：聚焦超声(FUS)临时开放血脑屏障，提高药物渗透 双阶段给药：先用非穿透性抗体饱和外周靶点，再投递脑穿透制剂9 值得注意的是，补体成分具有神经保护与损伤的双重作用。例如C1q能促进髓鞘形成和轴突再生，而C3a在脑缺血模型中表现出神经保护特性。因此，理想的干预策略应精准抑制病理激活（如MAC形成）而保留生理功能，这需要时空调控技术的进一步发展9。 4 感染与遗传因素对疾病共病的促进作用 近年研究揭示，感染性病原体可能作为环境触发因素，在遗传易感个体中加速AS与AD的共同发展。费城整骨医学院的一项综述显示，肺炎衣原体(Cpn)和SARS-CoV-2感染可能在AD的发病机制中发挥作用。这些感染通过增加脑内细胞因子(特别是IL-6和CCL2)水平，引发持续性炎症，损伤脑细胞并加速AD相关蛋白质的积聚68。 4.1 病原体侵入的中枢通路 嗅觉通路入侵：Cpn和SARS-CoV-2均可通过嗅觉通路侵入中枢神经系统。嗅觉系统内衬特殊的神经上皮，可作为病原体进入大脑的入口。感染后，这些微生物沿嗅觉神经迁移，最终到达与记忆和认知相关脑区相连的嗅球。这一通路特别值得关注，因为嗅觉丧失既是COVID-19的早期症状，也是AD的前驱表现68。 血脑屏障穿越：在全身性炎症状态下，促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β可破坏血脑屏障的完整性，使病原体更容易进入中枢神经系统。携带APOEε4基因变异的个体对血脑屏障的破坏更为敏感，增加了病原体入侵的风险6。 4.2 遗传风险因素的放大效应 APOEε4等位基因是AD和心血管疾病的最强遗传风险因素，在感染过程中也发挥重要作用。研究发现，APOEε4携带者对Cpn和SARS-CoV-2感染均表现出更高的易感性，可能放大了他们发展AD的风险68。这种易感性部分源于APOEε4影响胆固醇代谢和免疫应答的能力： 胆固醇代谢失调：APOEε4降低胆固醇从脑部清除效率，促进Aβ沉积。 免疫反应改变：APOEε4携带者的小胶质细胞表现出高反应性表型，接触病原体后释放过量的促炎因子。 血管损伤加重：APOEε4加剧血管内皮功能障碍，促进动脉粥样硬化形成14。 4.3 神经炎症的分子加速器 感染通过多种机制加速神经炎症和蛋白质错误折叠： 分子模拟：某些病原体抗原与自身蛋白相似，引发交叉免疫反应 淀粉样增强：SARS-CoV-2的刺突蛋白可催化Aβ和tau蛋白的异常聚集 线粒体损伤：病毒入侵破坏线粒体功能，增加氧化应激 自噬抑制：病原体劫取自噬机制促进自身存活，阻碍异常蛋白清除68 这些机制共同构成了“感染-炎症-神经退行”轴，在遗传易感个体中显著加速AS和AD的共病进程。 5 靶向共同病理机制的治疗策略与前景 基于AS与AD在炎症和补体激活方面的共同机制，多种新型治疗策略正在开发中，旨在同时干预两种疾病的病理进程。这些策略从不同角度切入，试图打破炎症恶性循环和补体过度激活导致的组织损伤。 5.1 抗炎与免疫调节策略 合成性胞葬受体技术：山东大学团队开发的合成性胞葬受体(SER)代表了AD治疗的突破性进展。该技术通过设计融合受体（整合Aβ靶向单链抗体、TIM4受体骨架及下游信号蛋白ELMO1结构域），赋予小胶质细胞特异性吞噬Aβ且触发抗炎信号的能力。为实现靶向递送，团队开发了甘露糖修饰的mRNA脂质纳米颗粒(MERLINs)，通过脑脊液注射高效穿透脑膜并靶向小胶质细胞。在APP/PS1小鼠中，该治疗使脑内Aβ沉积减少57.2%（高于aducanumab的40.9%），同时提升认知能力。单细胞测序显示，SER修饰的小胶质细胞上调了轴突导向(Slit1/2)和突触形成(Prkca)相关基因，抑制mTOR炎症通路2。 外周炎症因子靶向：针对肝脏来源的促炎因子ANGPTL8，研究证实二甲双胍作为其抑制剂，在AD模型中能改善学习记忆缺陷，抑制小胶质细胞焦亡和神经炎症10。这一发现为老药新用提供了方向，特别是对合并糖尿病的AD和AS患者。 抗凝与抗血小板策略：鉴于纤维蛋白原-Aβ复合物的病理作用，靶向这一相互作用的抗体(如lecanemab)已显示改善认知缺陷的潜力4。在抗血小板方面，研究显示AD患者的血小板呈现双重表型——既是Aβ的外周来源，其活化状态又随疾病阶段动态变化。针对不同病程的精准抗血小板治疗(如西洛他唑)可能减轻血栓性炎症4。 5.2 补体调节疗法 补体系统作为关键病理节点，已成为AS和AD共同的治疗靶点： C1q抑制剂：ANX-005（抗C1q单抗）在早期临床试验中显示出阻断突触过度修剪的潜力 C5aR1拮抗剂：PMX205等小分子抑制剂可阻断C5a-C5aR1促炎轴，减轻神经炎症 替代途径调控：靶向因子D(CFD)的抑制剂减少替代途径的持续活化9 这些药物面临的主要挑战是血脑屏障穿透问题。创新递送系统如利用转铁蛋白受体(TfR)介导转运的双特异性抗体，或聚焦超声临时开放血脑屏障的技术，有望提高脑内药物浓度9。 5.3 代谢与能量调控 针对能量代谢紊乱的治疗策略在AS和AD中均显示出潜力： NAMPT激活剂：上海交通大学王戈林团队开发的NAMPT激活剂(NAT-5r)在脑卒中模型中能恢复NAD⁺水平、提高神经元存活率并减轻组织损伤。该策略针对能量应激的核心机制——AMP积累抑制NAMPT活性导致NAD⁺耗竭7。在缺血性脑卒中模型中，NAT-5r治疗显著改善了神经功能缺损，为血管性认知障碍提供了新的干预思路。 胆固醇代谢调节：鉴于OSBPL11在AS和AD中的枢纽作用，开发调节该蛋白表达或功能的药物可能具有双重益处。他汀类药物除降脂作用外，还被证实能降低AD风险，部分机制可能通过影响胆固醇代谢相关基因表达实现1。 5.4 联合疗法与精准医疗 随着对疾病异质性认识的深入，联合疗法和患者分层成为未来方向： 生物标志物指导的分层治疗：根据遗传风险(CR1、CLU、C4A等基因变异)、脑脊液标志物(C3a、C5a、TCC水平)和影像特征(BBB完整性评估)对患者分层，选择最佳治疗方案9。 Aβ清除与抗炎联合：将抗Aβ抗体(如aducanumab)与补体抑制剂或抗炎药物联用，可能产生协同效应。传统Aβ清除疗法常因Fc受体激活引发炎症，而SER技术通过设计不激活Fc受体的吞噬信号，实现了Aβ的高效抗炎清除2。 血管与神经保护并重：对MixCI患者，需同时关注脑血管状态和AD生物标志物。《混合性认知障碍诊治专家共识》(2025版)建议将MixCI分为三种亚型：偏AD型(MixCI-AD)、偏血管型(MixCI-Va)和同等重要型(MixCI-AV)，指导个体化治疗3。 表：AS与AD的联合治疗策略及临床进展 治疗策略 代表药物/技术 作用机制 研发阶段 抗炎性Aβ清除 合成性胞葬受体(SER) 增强小胶质细胞吞噬，同时触发抗炎信号 临床前(小鼠模型) 补体抑制 ANX-005(抗C1q) 阻断病理性突触修剪 II期临床试验 代谢调节 NAMPT激活剂(NAT-5r) 恢复NAD⁺水平，改善能量应激 临床前研究 外周-中枢抗炎 二甲双胍(ANGPTL8抑制) 阻断肝-脑轴炎症信号 III期临床试验(AD合并糖尿病) 胆固醇代谢调节 OSBPL11靶向药物 改善胆固醇逆向转运 靶点验证阶段 6 未来方向与转化挑战 尽管AS与AD的共病机制研究取得了显著进展，从实验室发现到临床转化仍面临多重挑战。未来研究需在以下关键领域取得突破： 6.1 转化医学研究重点 时空动态解析：补体激活和炎症反应在疾病不同阶段具有动态变化特征。在AD早期，小胶质细胞的补体介导清除作用可能具有保护性；而在晚期，过度激活导致突触破坏。开发能区分疾病阶段的生物标志物，如正电子发射断层扫描(PET)示踪剂靶向特定补体成分，可实时监测病理进程9。同样，在AS中，明确斑块稳定期与易损期的炎症特征差异，对精准干预至关重要。 器官间通信机制：肝脏表达的ANGPTL8、肠道菌群代谢物、脂肪组织释放的脂肪因子等，构成复杂的外周-中枢信号网络。建立包括肝-脑轴、肠-脑轴等多器官交互作用的全系统模型，将有助于识别新的干预靶点10。特别值得关注的是，AS和AD共有的风险因素如高血压、糖尿病和肥胖，可能正是通过这些外周信号影响中枢病理。 细胞类型特异性干预：OSBPL11在AS巨噬细胞和AD星形胶质细胞中的差异表达提示，理想的干预需具有细胞类型特异性1。基因治疗载体如AAV结合细胞特异性启动子，或利用纳米粒子的靶向修饰，可能实现这种精准调控。 6.2 临床实践启示 基于当前研究证据，临床实践中对AS和AD共病的防治应重视以下策略： 血管风险管理即神经保护：严格控制高血压、高脂血症和糖尿病等血管风险因素，不仅是预防心血管事件的需要，也是维护认知功能的关键。《混合性认知障碍诊治专家共识》强调，在Aβ靶向治疗时代更需关注血管因素，因为这类治疗的不良反应与血管损伤密切相关3。 认知障碍的精准分型：对混合性认知障碍(MixCI)患者应进行多模式评估，包括神经心理学测试、结构性MRI（评估海马萎缩和脑血管病变）、Aβ-PET和脑脊液生物标志物检测。根据AD与血管病理的贡献程度，将MixCI分为MixCI-AD、MixCI-Va和MixCI-AV亚型，指导治疗侧重点3。 抗炎饮食与生活方式干预：地中海饮食模式富含ω-3脂肪酸和抗氧化剂，有助于减轻全身性炎症。规律有氧运动不仅能改善血管功能，还促进脑源性神经营养因子(BDNF)释放，增强突触可塑性。这些非药物干预对预防血管性和退行性认知障碍均具有明确益处。 感染预防与免疫调节：针对老年人和APOEε4携带者，加强呼吸道感染预防(如肺炎疫苗接种)和新冠病毒防控尤为重要68。此外，维持良好的口腔卫生以预防牙周炎，可能减少全身炎症负荷。 6.3 未解科学问题 该领域仍存在诸多未解之谜，亟待未来研究阐明： 补体系统的平衡难题：如何选择性抑制补体的病理激活（如C1q介导的突触过度修剪），同时保留其生理功能（如病原体清除和突触发育）9？ 胆固醇代谢的细胞特异性：为何OSBPL11在AS巨噬细胞和AD星形胶质细胞中均高表达？这种表达模式是否反映两种细胞在胆固醇代谢上的功能相似性1？ 感染触发机制的证据：虽然多项研究提示感染与AD的关联，但仍需在人类队列中确证Cpn或SARS-CoV-2感染是AD的致病原因而非伴随现象68。 能量代谢的时间窗口：在能量应激状态下，NAMPT激活剂对恢复NAD⁺水平具有治疗潜力，但干预的最佳时间窗和长期安全性仍需明确7。 动脉粥样硬化与阿尔茨海默病在炎症与补体激活层面的交叉研究，不仅揭示了神经血管单元的深刻联系，也为开发“一石二鸟”的治疗策略提供了科学基础。随着对OSBPL11、ANGPTL8等共同分子靶点认识的深入，以及补体精准调控技术的发展，未来有望实现通过单一干预同时预防或治疗两种疾病，显著改善老龄化人群的生活质量。 开启新对话