基于CAR的细胞疗法在实体瘤治疗领域的进展、挑战与前景的系统综述，

主要依据2025年最新研究文献和临床试验数据整理： ⚠️ 一、实体瘤治疗的核心挑战 免疫抑制微环境（TME） 细胞屏障：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）

和调节性T细胞（Tregs）通过分泌IL-10、TGF-β等抑制因子阻碍CAR细胞浸润和功能26。 代谢抑制：缺氧和异常血管化导致乳酸堆积，竞争性消耗葡萄糖，抑制T细胞代谢

（如糖酵解关键酶HK2表达下调）14。 物理屏障：致密细胞外基质（ECM）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）阻碍CAR细胞浸润26。 抗原异质性与逃逸 实体瘤靶抗原表达不均（如HER2、GD2等），且易通过表观遗传调控或克隆选择丢失抗原，

导致治疗失效14。例如，Claudin18.2在胃癌中表达率仅60-70%，且部分患者治疗后出现抗原丢失2。 安全性与毒性 脱靶毒性：如靶向HER2的CAR可能误伤低表达HER2的正常组织5。 细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）在实体瘤中发生率高达25-30%17。 细胞耗竭与持久性不足 T细胞持续激活导致耗竭标志物（PD-1、TIM-3、LAG-3）上调，功能衰减。

传统CAR-T在实体瘤中存活时间多短于4周410。 表：实体瘤微环境的主要屏障与影响

⚡ 二、创新性治疗策略与进展 1. CAR工程化设计优化 多靶点与逻辑门控 双/三特异性CAR：如CD19/CD20双靶CAR-T在淋巴瘤中客观缓解率达91%2；

环形LoopCAR通过空间优化增强信号传导6。 SynNotch系统：实现双抗原顺序激活（如先识别A抗原再激活B靶点CAR），降低脱靶风险27。 装甲化改造（Armored CAR） 细胞因子武装：第四代TRUCK-CAR（如整合IL-12、IL-15）重塑TME，

在肝癌模型中持久性提升3倍16。 共刺激域优化：4-1BB域显著延长存活期，CD28域增强初始杀伤力4。 可调控安全开关 自杀开关：iCasp9可在毒性发生时快速清除CAR细胞6。 超声遥控技术：EchoBack-CAR-T通过聚焦超声激活热休克启动子，

实现时空精准控制（43℃下CAR持续表达5天），胶质瘤小鼠生存率达100%且脱靶毒性归零3910。 2. 代谢适应性改造 逆转耗竭：CRISPR敲除PD-1/LAG-3或过表达犬尿氨酸酶抵抗微环境抑制27。 代谢重编程：引入糖酵解酶HK2+或恢复脂质代谢蛋白TAGLN2，增强缺氧耐受性16。 3. 新型细胞平台开发 CAR-M（巨噬细胞）：靶向HER2的CAR-M（CT-0508）

在I期试验中使44%的HER3+晚期实体瘤患者疾病稳定，并招募内源性T细胞56。 CAR-NK/NKT：兼具MHC非依赖性和低CRS风险，γδ CAR-T利用NKG2D识别应激抗原6。 干细胞衍生免疫细胞鸡尾酒：hPSC分化的CAR中性粒细胞（PMN）

与CAR-NK通过双特异性适配体（FITC-叶酸）桥接，在乳腺癌模型中协同抑制率达80%8。 4. 联合疗法突破 放疗/化疗：放疗上调ICAM-1促进CAR-T归巢；吉西他滨清除MDSCs26。 免疫检查点抑制剂：EGFRvIII-CAR联合PD-1抑制剂使胶质母细胞瘤患者生存期延长至36个月6。 mRNA疫苗：BNT211疫苗将CLDN6-CAR-T扩增效率提升3倍2。

🔮 三、未来发展方向 动态精准调控系统 SUPRA-CAR：通过适配体实时重编程抗原特异性6。 AI驱动剂量调控：结合可穿戴超声设备实现治疗动态优化9。 通用型与规模化生产 iPSC平台：3D培养分化CAR-T保持干细胞特性，降低成本6。 非病毒载体：睡美人转座子系统或腺病毒体内编程（如CAR-M直接转化）68。 靶点拓展与深度筛选 表观遗传调节剂：联合HDAC抑制剂增加肿瘤抗原表达1。 单细胞多组学：鉴定Claudin18.2、CD70等新兴靶点47。 代谢-免疫协同干预 微环境重塑：靶向CAFs的FAP-CAR降解基质，或递送IL-12逆转缺氧28。 💎 结论 CAR疗法在实体瘤中正经历从单一T细胞技术向多细胞协同、

代谢适配和动态可控的范式转变。随着声遗传学遥控（EchoBack-CAR）、

干细胞衍生免疫细胞鸡尾酒等突破性技术的成熟，联合靶向策略与制造工艺革新，

实体瘤治疗瓶颈有望在5-10年内实现根本性突破910。

未来需重点解决穿透深度限制（如超声穿透性）、长效安全性及临床转化成本问题，

推动个体化免疫治疗新时代的到来。