骨质疏松症的免疫机制进展及免疫靶向治疗策略，

为你梳理一份系统分析报告。报告的主要内容如下： 免疫细胞在骨质疏松中的调控作用：使用表格和文字

介绍T细胞、B细胞、巨噬细胞等主要免疫细胞在骨稳态失衡

中的具体作用机制。 分子通路与信号网络：分析RANKL/OPG通路、Wnt信号传导、

炎症因子网络和线粒体自噬等关键分子机制。 免疫靶向治疗策略：分类介绍抗体药物、细胞治疗与基因治疗、

益生菌与代谢调控、生物材料与纳米技术等治疗策略，

含表格总结临床研究进展。 挑战与未来方向：分析个体化治疗瓶颈、跨器官网络研究和

临床转化障碍，提出解决方案。

结语：总结骨质疏松免疫治疗现状和未来前景。

接下来，我将开始撰写骨质疏松症免疫机制与治疗策略的正文部分。 骨质疏松症的免疫机制与靶向治疗：从基础研究到临床转化

1 免疫细胞在骨质疏松中的调控机制

骨质疏松症（Osteoporosis, OP）本质上是一种由免疫-骨骼系统交互失衡

引发的代谢性骨病，这一认识催生了“骨免疫学”（Osteoimmunology）

这一新兴交叉学科的发展4。最新研究揭示，多种免疫细胞通过复杂的

信号网络参与骨稳态调节，形成“免疫-骨对话”（immune-bone dialogue）

的精密调控机制1。 1.1 T细胞亚群失衡与骨代谢

T细胞在骨质疏松病理过程中扮演核心角色，其功能失衡直接导致

骨吸收-形成耦联破坏： Th17/Treg平衡失调：在骨质疏松（OP）模型中，

骨髓内促炎性Th17细胞扩增而调节性T细胞（Treg）减少，

导致白细胞介素-17（IL-17）水平异常升高。

IL-17直接刺激成骨细胞和基质细胞过度表达核因子κB受体活化因子配体

（RANKL），进而激活破骨细胞分化16。 T细胞衰老表型：老年性骨质疏松患者骨髓中积累大量衰老相关分泌表型

（SASP）T细胞，持续释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和活性氧（ROS），

通过激活p55受体通路促进破骨细胞前体融合，加速骨吸收16。 组织驻留记忆T细胞（TRM）：最新研究发现骨质疏松骨微环境中

存在特异性CD69+CD103+ TRM细胞亚群，

通过分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）促进破骨细胞生成，可能是骨丢失持续进展的关键因素1。 1.2 B细胞的双向调控作用

B细胞在骨稳态中表现出独特的双向调节特性： 保护性功能丧失：正常生理状态下，B细胞是骨保护素（OPG）的主要来源，

其产生的OPG可中和RANKL活性。但在骨质疏松状态下，骨髓B细胞数量虽增加，

但免疫抑制性调节性B细胞（Breg）比例显著降低，

同时B细胞表面CD40-CD40L相互作用减弱，导致OPG/RANKL表达失衡16。 病理性抗体产生：部分自身免疫性疾病相关骨质疏松中，

B细胞产生抗骨基质蛋白抗体（如抗骨桥蛋白抗体），

通过Fc受体激活补体系统，诱导局部炎症并招募破骨前体细胞6。

1.3 髓系免疫细胞的协同作用

髓系免疫细胞通过多种机制参与骨质疏松发展： 巨噬细胞极化失衡：高脂或雌激素缺乏环境下，

骨髓巨噬细胞向促炎M1型极化增强，释放TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子，

抑制成骨细胞分化并促进破骨细胞成熟12。 中性粒细胞胞外陷阱（NETs）：肥胖相关骨质疏松研究中发现，

中性粒细胞通过释放含转化生长因子-β（TGF-β+）的NETs，

诱导间充质干细胞向脂肪细胞分化而非成骨细胞，导致骨形成减少12。 破骨-树突细胞杂交体（Oc-DC）：特殊融合细胞亚群在炎症性骨破坏中被发现，

同时表达树突细胞标志物（CD11c+）和破骨细胞标志物（TRAP+），具有极强的骨吸收能力1。

2 分子通路与信号网络

骨质疏松的免疫调控依赖于多维度分子网络的精确协调，

这些通路为靶向治疗提供了关键作用靶点。

2.1 RANKL/OPG核心信号轴

RANKL/RANK/OPG系统是免疫系统调控骨代谢的核心通路： 双向调控机制：T细胞和B细胞表达的RANKL直接结合破骨前体细胞上的

RANK受体，激活NF-κB和MAPK信号通路，促进破骨细胞分化成熟。

而B细胞和基质细胞分泌的OPG作为可溶性诱饵受体，竞争性抑制RANKL-RANK结合16。 免疫治疗靶点：针对该轴的地舒单抗（Denosumab）

作为RANKL单抗已在临床广泛应用。最新研究开发的纳米化抗体具有更长的骨组织滞留时间和更低的全身性副作用13。

2.2 Wnt信号传导的表观遗传调控

Wnt/β-catenin通路在成骨分化中起关键作用，其活性受多种免疫因子调控： 经典Wnt通路激活：当Wnt配体结合Frizzled受体时，

抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），阻止β-catenin降解，

使其入核激活成骨相关基因（如Runx2，Osterix）表达58。 表观遗传调控突破：2025年研究发现，PRC1.1复合物

（由RING1B/PCGF1/KDM2B/BCOR组成）通过催化组蛋白H2AK119单泛素化

（H2AK119ub1）抑制Wnt通路基因启动子。

小分子抑制剂iBP通过阻断BCOR-PCGF1相互作用，

解除对Wnt通路的抑制，显著促进骨形成5。 硬化蛋白拮抗剂：罗莫索单抗（Romosozumab）作为抗硬化蛋白抗体，

通过解除硬化蛋白对Wnt通路的抑制，实现“促骨形成-抑骨吸收”双重效应。

临床研究表明，其序贯地舒单抗治疗可使髋部骨密度（BMD）持续增长至24个月（+6.8%）3。

2.3 炎症因子网络与细胞互作

细胞因子风暴在免疫性骨丢失中起关键作用： TNF-α/IL-17正反馈环路：TNF-α通过NF-κB信号上调IL-6表达，

促进Th17细胞分化；而IL-17进一步刺激巨噬细胞释放TNF-α，

形成炎症放大环路16。 肠道菌群-骨轴（Gut-bone axis）：菌群失调导致短链脂肪酸

（SCFAs）产生减少，削弱对HDAC的抑制作用，使Treg细胞分化受阻而Th17细胞扩增，最终通过“肠-骨轴”加剧骨丢失1。

2.4 线粒体自噬的代谢调控

线粒体稳态失衡是肥胖相关骨质疏松的核心机制： 过度线粒体自噬：高脂环境诱导线粒体活性氧（ROS）爆发，

激活PINK1/Parkin通路，导致过度线粒体自噬，使成骨细胞能量代谢障碍2。 TET2介导的表观调控：2025年研究发现，TET2（ten-eleven translocation 2）

作为DNA去甲基化酶，通过调控BCL2-Beclin1复合物形成影响自噬流。

肥胖状态下TET2表达上调，促进自噬小体形成2。

3 免疫靶向治疗策略

基于上述机制研究，多种新型免疫靶向治疗策略正在从基础研究向临床转化。 3.1 抗体药物与信号通路调节剂 Th17/Treg平衡调节剂：脱氢表雄酮（DHEA）通过抑制Th17分化、

促进Treg扩增，在动物模型中显著改善骨微结构。

IL-17单抗（如Secukinumab）治疗银屑病关节炎的临床数据显示，

其可降低椎体骨折风险约30%1。 TNF-α纳米拮抗剂：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）

纳米颗粒负载TNF-α拮抗剂，通过表面修饰的四磷酸腺苷（Ap4A）

实现骨靶向递送，显著降低全身暴露量1。 双重作用抗体：Romosozumab作为首个具有“促形成-抗吸收”双重机制的抗体药物，

但需注意其心血管风险（ARCH试验中联合组不良事件发生率2.5% vs 单药组1.9%），

推荐用于无心血管风险的高骨折风险患者3。

3.2 细胞治疗与基因治疗

间充质干细胞治疗：2025年6月启动的国内首个干细胞治疗

骨质疏松注册临床试验（NCT编号待更新）采用人脐带间充质干细胞（hMSC100），

通过静脉输注治疗极高骨折风险的绝经后骨质疏松患者。

I期采用“3+3”剂量递增设计，评估安全性和初步有效性9。 线粒体自噬基因治疗：基于慢病毒载体的LV-shTet2和LV-shPink1

在动物模型中显示显著疗效，通过下调TET2/PINK1通路抑制过度自噬，

使骨密度提升至0.54g/cm³，优于单用艾塞那肽-4组2。

3.3 益生菌与代谢调控

益生菌干预：特定乳酸杆菌（如L.reuteri和L.plantarum）

通过恢复肠道菌群平衡，增加SCFAs产量，改善Th17/Treg平衡。

临床试验证实，补充益生菌6个月可增加腰椎骨密度约2.1%1。 肠-骨轴调节剂：丁酸钠作为SCFAs代表药物，

通过抑制HDAC活性增强Treg功能，同时直接激活成骨细胞GPR43受体，促进骨形成1。

3.4 生物材料与纳米技术

功能性骨支架：镁负载水凝胶通过缓释Mg²⁺调控局部免疫微环境，

抑制巨噬细胞TREM-1信号通路，减轻炎症反应并促进骨修复1。 仿生纳米平台：吉林大学团队开发的DPA@NM@CTZE纳米系统整合

三大核心技术：①中性粒细胞膜（NM）包被实现免疫逃逸；

②二维金属卟啉框架Cu-TCPP(Zn)（CTZ）提供ROS响应性；

③糖尿病药物艾塞那肽-4（Ex-4）作为治疗主体。

该系统在肥胖相关骨质疏松模型中显示出卓越的骨靶向性和代谢调控功能2。 锶掺杂玻璃纳米粒：载有甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的锶掺杂纳米粒，

通过模拟骨基质成分实现靶向富集，在骨质疏松动物模型中使骨小梁数量（Tb.N）增加至4.7/mm⁻¹1。 表：骨质疏松免疫靶向治疗的临床研究进展

4 挑战与未来方向

尽管骨质疏松免疫治疗取得显著进展，从基础研究到临床转化仍面临多重挑战。

4.1 个体化治疗瓶颈

生物标志物缺乏：当前免疫靶向治疗反应率存在显著个体差异

（约30%患者应答不佳），亟需开发基于多组学分析的预测标志物。

血清可溶性RANKL（sRANKL）/OPG比值、

TNF-α水平和抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRACP-5b）

等指标可能成为治疗反应监测的关键36。 肠道菌群分型：基于肠型分析（Enterotyping）的个体化益生菌干预策略

正在探索中，初步研究发现拟杆菌主导型（Bacteroides-enterotype）

患者对丁酸盐治疗反应更佳1。

4.2 跨器官网络研究

肌-骨轴与脂肪-骨轴：骨骼肌分泌的肌动蛋白

（如Irisin）通过AMPK信号促进成骨分化；

而脂肪组织来源的瘦素（Leptin）和脂联素（Adiponectin）

参与骨代谢调控。未来需构建“肌-脂-骨-免疫”多维调控网络17。 神经系统调控：交感神经激活通过β2肾上腺素受体抑制骨形成，

而副交感神经通过烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）促进骨修复。神经-免疫-骨轴调控是新兴研究方向1。

4.3 临床转化障碍

药物递送系统优化：现有纳米载体存在肝脏截留和单核吞噬系统清除问题。

南京鼓楼医院团队开发的中性粒细胞膜包裹纳米粒可减少80%肝脏摄取，

提高骨靶向效率29。 联合治疗策略：Romosozumab序贯地舒单抗方案虽有效，

但长期使用可能导致骨转换过度抑制。

探索与间歇性甲状旁腺激素（PTH）联合的“脉冲式”方案可能是突破方向3。 代谢记忆效应：研究发现高脂暴露诱导的骨微环境改变

在代谢指标正常化后仍持续存在，提示需探索早期干预策略2。

5 结语

骨质疏松症的免疫机制研究揭示了免疫系统与骨骼系统之间复杂

的交互网络，为疾病治疗提供了全新视角。从Th17/Treg失衡到

肠道菌群-骨轴调控，从RANKL/OPG核心通路到线粒体自噬代谢调控，

多维度机制的阐明催生了抗体药物、细胞治疗、仿生纳米平台等创新治疗策略。

尽管在个体化治疗、跨器官网络研究和临床转化方面仍存挑战，

随着多组学技术和靶向递送系统的发展，骨质疏松的免疫靶向治疗正迈向精准化、

个体化的新时代。未来研究需进一步整合“神经-内分泌-免疫-骨”多维调控网络，

推动跨学科合作，最终实现骨质疏松症的根本性治疗。