天津中医药大学孙成鹏团队与加州大学戴维斯分校Bruce D. Hammock团队发现中药旋覆花中的活性成分1-O-乙酰基-4R，6S-英国乳孢内酯（AB）缓解神经炎症的新靶标—PDZ结合激酶（PBK）。
AB通过共价结合PBK的C70残基，阻断其与肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2（TIPE2）的相互作用，抑制TIPE2的磷酸化与泛素化降解，从而显著抑制神经炎症并激活自噬，改善脂多糖（LPS）诱导的神经炎症小鼠模型的认知与运动功能。
2025年7月14日，相关成果以“Targeting PBK with small-molecule 1-O-acetyl-4R，6S-britannilactone for the treatment of neuroinflammation”为题在线发表于PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences，IF：9.1）。
引用格式：Zhang J，Zhang HL，Xu XR，Feng YL，Zhu QM，Morisseau C，Qiu F，Hammock BD，Sun CP. Targeting PBK with small-molecule 1-O-acetyl-4R，6S-britannilactone for the treatment of neuroinflammation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jul 22；122（29）：e2502593122. doi：10.1073/pnas.2502593122. Epub 2025 Jul 14. PMID：40658838；PMCID：PMC12304890.
神经炎症是帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）等中枢神经系统疾病的关键病理机制。
AB是旋覆花的主要活性成分之一，该植物在传统中药中常用于止咳化痰、降气止呕。本研究聚焦于天然产物1-O-乙酰基-4R，6S-英国乳孢内酯（AB），探究其通过靶向PBK（PDZ结合激酶）调控炎症与自噬的机制。其改善神经炎症的机制如下：
1. AB高度选择性靶向关键蛋白PBK
研究团队发现，AB能够高度选择性地靶向一个名为 PDZ结合激酶（PBK，也称TOPK）的关键蛋白。
图3 PBK是AB的潜在靶点
图4 PBK敲低与过表达消除了AB的抗神经炎症作用
2. 精确阻断PBK
AB通过其结构中的α，β-不饱和内酯基团，以共价键的方式精准地与PBK蛋白第70位的半胱氨酸（Cys70）残基结合，阻断其与下游蛋白TIPE2的相互作用。
从而抑制了PBK对TIPE2第3位丝氨酸（S3）的磷酸化修饰，阻止了TIPE2被泛素蛋白酶体降解，最终稳定了细胞中TIPE2蛋白的水平。
TIPE2是一个关键的免疫负调控因子，其稳定性增加能够有效抑制过度免疫反应和炎症。
图5 AB通过C70共价结合PBK
图6 AB阻断PBK与TIPE2的相互作用，抑制TIPE2泛素化与降解
3. 生物效应显著
在脂多糖（LPS）诱导的神经炎症细胞和动物模型中，AB展现出强大的抗神经炎症效果。
图1 sEH抑制剂AB在体外表现出抗神经炎症作用
图2 sEH抑制剂AB在体内抑制LPS介导的神经炎症
它能有效抑制小胶质细胞的异常活化，减少促炎因子（如IL-6，TNF-α）的释放，改善线粒体功能障碍，并激活保护性的自噬过程，从而显著改善模型动物的认知与运动功能。
结论
本研究首次报道PBK作为治疗神经炎症的新靶点，通过抑制TIPE2的S3磷酸化从而阻断其泛素化降解。还发现小分子抑制剂AB可共价结合PBK的C70残基。
由于其作用机制明确、靶点新颖且效果显著，AB被认为是一个极具开发潜力的先导化合物。它为治疗阿尔茨海默病、帕金森病等由神经炎症驱动的神经退行性疾病，提供了全新的策略和方向。
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