四、佝偻病古今辨析
在机体的钙、磷代谢中，维生素D起重要的调节作用。维生素D缺乏病的发生与钙、磷代谢有密切的关系，对机体的影响是全身性的，其突出的表现是佝偻病（骨软化症）的发生。
（一）中国古代对佝偻病的认识
在中国古代文献中，很早就对佝偻病有明确的记述[孟庆云. 中医对佝偻病的认识与治疗. 中国中医基础医学杂志，2002，（11）：64-65]。但是，与脚气病不能等同于维生素 B1缺乏症（Beriberi）一样，佝偻病也不等同于维生素D缺乏症。
1. 临床表现和疾病名称
考父《鼎铭》云：“一命而偻，再命而伛，三命而俯，亦莫敢侮”。《庄子·达生》：“仲尼适楚，出于林中，见偻者承蜩，犹掇之也。”此偻即佝偻，如成玄英疏言：“瘘，老人曲腰之貌。”在《庄子·大宗师》中还记有“偻曲发背”的龟背体征。
在更早的先秦著作，如《尚书》《诗经》《左传》中，均有对佝偻病症状的记载。在《尚书·洪范》中称之为“弱”，此“弱”字孔安国在《传》中释之为“尪劣”。古代将鸡胸或下肢偻曲变形称之为尪，如《吕氏春秋·明理篇》言“首秃伛尪”。《诗经》中将佝偻病的症状称之为“籧篨”与“戚施”。如《诗经·邶风·新台》云：“燕婉之求，得之戚施”。“燕婉之求，籧篨不鲜”。“戚施”是驼背，“籧篨”是鸡胸。《国语·晋语》也言“戚施不可使仰”，韦昭在此注云：“偻人，不可使仰”。“籧篨”（qúchú），毛亨《传》曰：“籧篨，不能俯者。”籧篨原为鸜欲（音qú yú，即八哥）的假借，因鸟类皆突胸不可俯，故以籧篨名病，古代又以鸠为鸟之总名，后又称此病状为鸠胸，此后又在流传中称为鸡胸。在宋以后的一批医著中，如钱乙《小儿药证直诀》、元代曾世荣、明代万全《片玉心书》等，又称鸠胸为龟胸。
佝偻病除脊柱、胸骨畸形外，还有上、下肢及头颅变形。手之畸形称“拮据”“手搂”“手镯”，如《诗经·豳风·鸱鸮》记载“予手拮据”，其人因“拮据”而幸免戌役。据《国语·晋语》记载，“籧篨”“戚施”“手搂”等列入“八疾”，可免除戌役。但逢大旱，鸡胸者却有被焚之祸，如《左传》僖公二十一年：“夏，大旱，公俗焚巫、尪”，《礼记·檀弓下》也载穆公亦因“天久不雨，吾欲暴尪”，除怨之于巫求雨无能外，还罪责于尪人，其原因在杜预的《左传》注和郑玄的《礼记》注文中都说到因尪者面向天鼻孔朝上，“天哀其病，恐雨入其鼻，故欲之为旱”，认为不下雨是上天怜悯尪者所遭致，故焚杀尪者天便降雨。X形腿古称“交”“絷”。《山海经·海外南经》称“交”，言交胫国“其为人交胫”，郭朴注“交”：“言脚胫曲戾相交。”在《淮南子·地形训》有“交股民”，高诱注：“交股民，脚相交切，即此也。”《谷梁传》昭公二十年秋：“絷者何？曰：两足不能相过。”《神农本草经》称絷为“躄”，在下品五加项下曰：“益气疗躄，小儿不能行”，以躄为下肢畸形。O形腿在古籍中称腘，《灵枢·通天》：“太阴之人，其状腘然末偻。”《广雅·释亲》云：“腘，朏曲脚也。”《荀子·富篇》：“诎要（腰）桡腘”，杨倞注云：“腘，曲脚中。”诎即屈，桡字也是曲弯之意。《庄子·人间世》云：“无伤吾行（月行），吾行却曲。”“却曲”，是膝曲外翻而构成O形状腿之佝偻病。宋代《圣惠方》记载的“小儿解颅囱大，胫蹇足交，三岁不行”，颅大、囱门不闭、行走迟并见，是严重的缺钙征象。
隋代以后，医家们从生长发育迟缓角度为佝偻病命名，如巢元方在《诸病源候论》中言有“齿不生候”“数岁不能行候”“头发不生候”“四五岁不能语候”等。至宋代，始把这些症状联系在一起，认识到这是一个病的诸方面表现，钱乙在《小儿药证直诀》中称之为“五迟”。指的是小儿发育迟缓的各种病证，分立迟、行迟、发迟、齿迟与语迟。《医宗金鉴·幼科心法要诀》：“小儿五迟之证，多因父母气血虚弱，先天有亏，致儿生下筋骨软弱，行步艰难，齿不速长，坐不能稳，要皆肾气不足之故。”明代医家鲁伯嗣在所著《婴童百问·二十六问》中又有“五软”的称谓：“五软者，头软、项软、手软、脚软、肌肉软是也。”此后医籍多以五迟、五软病名论治此病。
2. 病因病机认识
中医在先秦时代就已经认识到佝偻病与少晒太阳有关，《吕氏春秋·本生篇》说：“室大则多阴，台高则多阳，多阴则躄，多阳则痿。”但《吕氏春秋·季春篇》又责之水土，言“重水多肿与躄人”“苦水多尪与伛人”。对于发病机理，历代医家因观察角度不同而各有侧重。宋代儿科学家钱乙，认为本病主要先天不足，重在肾虚，以肾阴虚为著；元代朱丹溪则认为主要是肝肾不足所致筋骨痿软；明代医学家薛铠则归之脾肾。他在《保婴撮要》中对五软的发病机理做了不同的分析，认为脾脏不足，则气血生化无源，后天之本不足，五脏皆失所养而致病。又肾生髓主骨，齿为骨之余，髓之所养，发为血之余，肾之苗，肾气通于督脉，若肾气不足，则髓不充骨，骨骼发育生长迟缓，出现颅骨软化（乒乓头），前囱宽大，闭合延迟。精髓亏损，督脉虚而脊柱软，日久脊柱弯曲，凸如龟背。髓不充于齿则齿久不生。肾气虚则发不生，或虽生稀疏而不黑。脾肾之虚，又影响其他脏腑及营卫之气，营卫失调、肺气不固，则多汗易感冒；脾虚可致肝旺，小儿烦躁不安，惊啼夜寐不实；涉及肝血，则血不养筋，站立行久乏力，甚则抽搐。
3. 案例记载
史书记载古代名人患佝偻病者甚多，《淮南子·说山训》记有“文王污膺，鲍申伛背”，高诱注：“污膺，陷胸也。”说周文王是漏斗胸，中兴楚国的名臣鲍申是龟背。《荀子·非相篇》说“周公背偻”，又说“周公短”，言周公是个身材矮小龟背之人。很多文献记载孔子不但有龟背还有方形颅，如《庄子·外物》说孔子“修上而趋下，末偻而后耳”，系上肢长而下肢短，肩背佝偻。《白虎通·德论·圣人》篇也说：“仲尼修肱而龟背。”《史记·孔子世家》提到孔子患过“解颅”之症，“生而首上圩顶，故因名丘”，圩顶就是囱门下陷。司马迁在《史记·秦始皇本纪》中称秦始皇：“蜂准，长目，挚鸟膺，豺声”，“挚鸟膺”就是鸡胸。《汉书·外戚传·孝武钩戈赵倢伃》记载，汉武帝宠姬赵倢伃“两手皆拳，上自披之，手即时伸，由是得幸，号曰拳夫人。”《辛氏三秦记》也称其“手拳而国色”，此手“拳”“钩”即佝偻病之手镯。《晋书·山涛传》记述竹林七贤之一的山涛的两个儿子淳与允，都是“并少尪病，形神短小”。医生也有患佝偻病者，如晋代名医葛洪在《抱朴子外篇·自叙》中说他自己“秉性尪羸，兼之多疾。”从以上的记载可知，佝偻病是古代的常见病多发病。
4. 治疗方法
对根据佝偻病的证候及病因病机，古代医家提出了相应的的治疗思路，创制了许多效方。例如，宋代儿科学家钱乙重视肾虚，遂用六味地黄丸加减治疗，元代朱丹溪因强调肝肾不足，以滋补肝肾，用虎潜丸加减治疗。清代陈复正针对患儿神疲乏力，肌肉虚软，纳呆少食，盗汗自汗，易感冒、夜啼惊闹等表现，认为病属脾肺气虚，在《幼幼集成》一书中，提出了以健脾补肺的人参五味子汤（人参、白术、茯苓、五味子、麦冬、炙甘草、生姜、大枣）为治。吴谦在《医宗金鉴》中，据患儿发稀枕秃，夜惊抽搐，囱门闭迟，出牙迟晚等表现，责之本病为脾虚肝旺，用健脾平肝的益脾镇惊散（人参、白术、茯苓、朱砂、钩藤、灯心草、炙甘草）治疗。又用六味地黄丸加刺五加的加味地黄丸治小儿五迟。程国彭根据囱门不闭、鸡胸、漏斗胸、肋骨串珠、龟背、下肢弯曲等症状体征，以脾肾亏损为病机，创制了补脾益肾的补天大造丸。
当代中医在古人病机理论和治疗实践基础上，吸收了现代医学关于维生素D缺乏和钙磷代谢障碍的理论及诊疗，统一使用佝偻病的病名，又通过实验研究和剂型改革，把传统方剂发展为新的中成药。在诸多新药中，龙牡壮骨颗粒的临床应用尤其突出。
佝偻病的关键是维生素D缺乏而导致钙磷代谢障碍。按中医学理论，营养物质的消化吸收为脾胃所主，而骨骼、牙齿、头发等的发育和功能为肾所主，二者为本病关键，其他如惊啼、抽搐、多汗、气虚等皆脾肾之病涉及肝、肺所致。龙牡壮骨方剂由健脾和胃与补肾壮骨两大要素组成，健脾和胃的框架是参苓白术散、补肾壮骨的框架是龙骨牡蛎散加减，组方药物主要是龙骨、牡蛎、龟板、黄芪、党参、茯苓、白术、鸡内金、山药、五味子等。
从现代医学而论，此方既提高了吸收钙磷的能力，又提供了钙的原料。而本方之原料龙骨、牡蛎、龟板等乃是来自生物原料之有机钙，易于吸收，又能提高骨的韧性和强度，使骨骼富于弹性，即中医“以骨补骨”。既补先天又养后天，治本又治标，可做治疗又能用于预防。此外，中医治疗“五迟”有以下认识：
（1）立迟：肝主筋，肾主骨，小儿肝肾不足，或哺养失宜，影响筋骨的发育，以致膝盖骨软弱，足胫无力，不能自立。治宜滋补肝肾，用六味地黄丸加枸杞、鹿角胶、当归、白芍之类。
（2）行迟：肝主筋，肾主骨，小儿肝肾不足，或哺养失宜，脾胃虚弱，元气不充，影响筋骨的发育，故迟迟不能行动。肝肾虚弱者，宜滋补肝肾，用六味地黄丸加鹿胶、牛膝之类；元气不足者，宜补益元气，用调元散。
（3）发迟：发乃血之余，小儿所禀于先天的血气不足，不能上荣于发，故头发不生：治以补血为主，宜胡麻丸。
（4）齿迟：肾主骨生髓，齿为骨之余，小儿先天肾气不足，髓不能充，故齿生较迟，生亦不固。治宜益肾充髓，用肾气丸加补骨脂、胡桃之类。
（5）语迟：言为心之声，肾脉系舌本，小儿先天肾虚，心气不和，为形成本病的主要原因。但也有由后天脾胃亏损，津气不能上荣所致者。肾气不足者，用六味地黄汤加菖蒲，远志之类；心气不足者，用养心汤；脾胃虚弱者，用补中益气汤。
（二）西方佝偻病的流行和治疗
维生素D缺乏病的存在却由来已久，据古生物学的考察，公元前8000年（新石器时代）或更早的人类骨骼就有因佝偻病（骨软化症）所造成的变形。16～19世纪，随着工业革命的进程，英国和北欧成为佝偻病发病的重要地区，当时在英国许多工业区到处都可以看到因腿部弯曲、脊柱变性、肋骨变形而致残的儿童。该病尽管多见于婴幼儿、儿童和青少年，但也会累及成人，骨盆变形的女性容易出现分娩困难，骨盆出口狭窄危险性很大，如不剖腹产则很容易造成难产，也容易生出不健康孩子。该病会带来灾难性后果，不仅引起生长发育迟缓，还容易引发严重上呼吸道感染、肺结核和流感。
Riekets是16世纪初英国的一位接骨医生，他以熟悉这种病而闻名于当时，所以人们就称这种病为rickets。现在多数学者认为最早科学描述佝偻病的是丹尼尔·惠斯特勒（Danil Whistler）和弗朗西斯·格里森（Francis Glissin，1607-1677）。1645年，惠斯特勒发表了他的医学博士学位论文“关于英国儿童常患的rickers病”（Mordo puerli Anglorum，quempatrio idiomatevicant“the rickets”，Lugduni Batavorum 1645）。1650年，格里森教授在他的专著的“佝偻病”（De Rachitide，London，1650）中，详细地阐述了这种病的临床和病理，及其与坏血病的差别。
1820年，波兰医生杰德热·斯尼亚德基（Jedrzej Sniadecki，1768-1838）观察到，生活在华沙城里的孩子佝偻病患病率明显高于农村孩子，他认为可能与狭小拥挤的华沙建筑物挡住了阳光有关，把患病孩子带到乡村接受光照后，成功地治疗了患病孩子，但其研究结果并未引起重视，当时认为阳光照射皮肤治疗骨骼疾病不可思议。
直到19世纪末，英国医学会才正式报道，佝偻病在不列颠群岛中的农村地区很少见，但是在工业化城镇非常常见，在空气污染严重城市的儿童中，佝偻病患病率高达90%，提示阳光照射不足是佝偻病高发的主要原因。其后，一名美国医生挑选了8名佝偻病患儿，不改变他们原有的生活条件，只安排患儿充分晒太阳。过了2-3个月，多数佝偻病患儿痊愈了。
到20世纪初，对于该病的病因一直没有搞清楚，当时认为可能原因包括细菌或病毒感染、活动不足、营养不良和先天遗传。但那时，日光浴逐渐被认为可以治愈很多种疾病，并蓬勃地开展了起来。1912年，有人指出：日光能使小狗的骨矿物增加，佝偻病病因中起主要作用是缺少日光照射。
1918年冬，据估计，柏林一半儿童患有软骨病——关节软化变形。在那时，具体病因尚不清楚，但它与贫困相关。犹太裔德国医生胡尔德辛斯基（Kurt Huldschinsky，1883-1940）注意到患病儿童都脸色苍白。他决定做一项实验，把4人放在能发射紫外线的石英汞弧灯下照射。随着治疗深入，其中一个名为Arthur的3岁孩童的佝偻病症状得到明显缓解。
1919年5月，他让他们坐在阳光下接受治疗，并聪明地发现，光治疗效果不是对骨骼的直接影响，因为照射佝偻病患者的一只手臂可以戏剧性地治愈双臂佝偻病。他的实验结果发表时，受到热烈的欢迎，全德国孩子都被放到了灯下。在德累斯顿，儿童福利机构把路灯拆了，用来治疗儿童。成功地证明用汞弧灯产生的紫外线照射重症佝偻病患者的暴露部位，可以有效治疗佝偻病。
1921年，两名纽约医生（Hess和 Unger）将 8 个患有佝偻病的儿童放在纽约城市医院的屋顶接受阳光照射，他们通过X光检查记录了每个孩子的骨骼改善变化，最后得到科学界普遍接受。此后，美国政府成立了一个机构，建议父母们让孩子接受合理的阳光照射。
20 世纪前几十年是光生物学和日光浴的鼎盛时期，由此诞生了光生物学，研究自然和人工辐射对所有生命形式的影响，光疗研究太阳光治疗疾病的能力，光生物学家和光疗专家用阳光有效治疗佝偻病、肺结核和皮肤银屑病。当时欧洲和美国的很多医院建立了日光浴室和阳台，以方便病人接受阳光治疗，波士顿的儿童医院把佝偻病儿童放在船上，因为许多人认为，新鲜的空气尤其是海洋空气对佝偻病治疗有益，使其避开拥挤的市区和污染的空气，直接暴露在阳光下。
（三）维生素 D 的发现
1908年，美国生化学家迈克勒姆（Elmer McCollum，1879-1967）以大鼠为实验体开始了食物中各成分是否缺乏的实验，这是人类首次应用大鼠进行的营养学研究。实验过程中，迈克勒姆将纯酪蛋白、碳水化合物、油脂、少量纤维再加入少许盐制成食物喂食大鼠，他发现尽管大鼠的身体没有出现异样，但它停止了生长。之后向食物中添加蛋黄，发现大鼠逐渐开始恢复生长。他由此推断“某些食物中含有生长必须的物质”，并将这种物质命名为“因子A”。
1914年，迈克勒姆和玛格丽特·戴维斯（Marguerite Davis）在鱼肝油中发现了这种物质，他们以为是维生素A。1919-1920年，英国医生爱德华·梅兰比（Edward Mellanb，1884-1955）等在5年多的时间内，用400多只狗进行实验，发现用燕麦粥饲养的狗无一例外都出现佝偻病表现，而加喂脂肪或鱼肝油可以预防其发生，由此认为佝偻病是由于饮食中缺乏一种微量成分引起的。他在1921年指出，“脂肪与佝偻病的关系是因为它含有某种维生素或某些附属成分”。梅兰比的实验结果表明，食物中有多种成分与骨骼的生长及钙化有关。他们的主要成就是确切地证明了食物因素与佝偻病的发生有关，并科学地建立了维生素D缺乏病的实验动物模型，为研究“抗佝偻病因子”的作用创造了条件。
1922年，迈克勒姆发现，如果在鱼肝油中通入氧气，破坏其中的维生素 A，仍然能够治愈狗的佝偻病，因此他认为鱼肝油中能够治疗佝偻病的不是维生素 A 而是另一种物质。他把这种有抗佝偻病效果的、耐热的、脂溶性的、但不同于脂溶性“抗干眼因子”的物质称为维生素D，因为这已经是第4个被命名的维生素。
1923年，戈德布拉特（Goldblatt）和索姆斯（Soames）通过实验，用紫外线照射佝偻病大鼠的肝脏，饲喂给患佝偻病但未经紫外线照射的大鼠时，能够治愈佝偻病。次年，哈利·斯廷博克（Harry Steenbock，1886-1967）的团队称通过用放射线照射动物或其食物均可预防大鼠佝偻病的发生。
1925年，作为类固醇研究的权威，德国哥廷根大学阿道夫·温道斯（Adolf Windaus，1876-1959）受邀去纽约研究抗佝偻病维生素，他同时还与伦敦的科学家合作研究。1927年，两个小组通过一系列巧妙的化学转化并与已知化合物比较，推导出麦角甾醇可能是食物中维生素D的前体。次年，温道斯回到哥廷根的实验室，又分离出该维生素的三种形式：两种得自受辐照植物的固醇，他称之为D1和D2；一种分离自受辐照的皮肤，他称之为D3。1928年，温道斯因研究胆固醇和维生素取得的重要成果，获得诺贝尔化学奖，但维生素D的结构并不清楚。
1929 年，位于伦敦的英国国家医学研究所正致力于研究维生素D和类固醇的结构，合作团队使用 X射线衍射证明，类固醇分子是扁平的。
1931年，艾斯丘（F.A.Askew）的英国小组紧随其后，确定了维生素D2的化学组成（现称为麦角骨化醇），它是由麦角固醇衍生而来的。1932年，温道斯发现类固醇和胆汁酸结构。
1936年，温道斯合成了7－脱氢胆甾醇分子，并通过辐照将其转化为维生素D3，现称为胆骨化醇。并且，进一步明确了维生素 D的化学结构。
（四）维生素 D的代谢及生理活性
1930～1960年，不同学者对维生素D与钙、磷代谢、骨质生成和骨盐周转 （turnover）的关系进行了大量的研究，对维生素D对有机酸（柠檬酸）代谢、肠粘膜上皮细胞膜的通透性及动物生长的作用也进行了许多观察，但还很难把这些研究结果综合起来说明维生素D生物化学作用的机理。
放射性同位素为人们探讨维生素D的生理作用开创了广阔道路。1952年，伯蒂尔·林德奎斯特（Bertil Lindquist）用 45Ca 研究维生素D对钙代谢的作用，发现15 IU的维生素D2可以使佝偻病大鼠肠钙的吸收在4h内达到最高峰，血清钙的最高值在6h内出现，在36～48 h才看到其对骨钙沉积的作用。此后，人们对维生素D作用的“滞后”现象又进行了许多实验观察，这是很重要的。人们还注意到在体内给以一定量的维生素D，其生理作用仍不明显，可能提示原型维生素D必须在体内经过代谢后，才能形成活性物质而发挥其生理作用，也可能与VD的吸收及运转到靶组织与受体起作用需要一定时间有关。在临床上，人们观察到某些尿毒症患者，常伴有骨骼的病理变化，使用大剂量维生素D也无明显疗效，若是给这种病人先做肾脏移植后再给维生素D，则骨骼的病变可以消失。这说明维生素D的生理活性，对骨骼病变的防治作用与肾功能是否良好有密切关系。
1955年，韦吕（Velluz L.）等人完整地阐述了麦角固醇如何在紫外线作用下转化为钙化醇（维生素D2）。从1966年以来，德·卢卡（De Luca）等对维生素D的作用机理进行了大量的研究工作，用3H标记的维生素D3给大鼠注射，然后将各组织的氯仿抽提物进行硅酸柱层析，并在1968年分离和鉴定出25-（OH）D3的存在，进而证明了这种维生素D代谢物是在肝细胞微料体酶系统的作用下生成的，它的抗佝偻病作用为原型维生素D3的2～5 倍。
1969年豪斯勒（Haussler）和诺曼（Norman）在研究肠道上皮细胞的核碎片时，发现了与维生素D特异性结合的蛋白质——维生素D受体。目前发现，维生素D受体不仅存在于小肠和骨骼，还广泛分布于大脑、心脏、胃、胰腺、激活T、B淋巴细胞、皮肤、生殖腺等。提示维生素D在机体中发挥着更广泛的作用。
1971-1972年，迈克尔·F·霍利克（Michael F. Holick）的团队发现了维生素D活性结构的代谢机制。在肝脏，维生素D转化成为骨化二醇（calcidiol），部分骨化二醇又被肾脏转化为骨化三醇，这才是维生素D的活性结构。骨化三醇作为一种激素在血液中循环，发挥调节体内钙、磷平衡的作用，从而促进骨骼正常生长。同一时期，美国维斯康辛大学、哥伦比亚大学和英国剑桥大学的科学家进一步证明，在体内，维生素D经肝脏和肾脏两步代谢生成1，25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3后才能充分发挥其作用。以同样剂量（5IU）的维生素D3和25-（OH）2D3 灌注小肠，观察肠钙吸收达到高峰的时间分别为16、10和8 h，以后者为最快。在活性强度上，1，25-（OH）2D3 也比25-（OH）D3 大2倍以上。从而人们认为1，25-（OH）2D3与PTH、降钙素都是维持机体钙、磷的内环境稳定（homeostasis）的重要激素。1，25-（OH）2D3 的生成、运转及其在细胞内的作用机理与其它类固醇激素相似，所以肾脏也有内分泌功能，肠、肾、肌都是1，25-（OH）2D3 这种激素作用的靶组织。这方面的进展不仅使人们对维生素D的代谢和生理作用有了更深刻的了解，而且也使维生素D缺乏病病因、发病机理及防治措施的研究有了新的突破。
维生素D的整个代谢过程和代谢各中间产物的不同活性，为机体组成了一个以维生素D为核心的调节网络，不同部位的酶和外部因素共同调节这一通路，其与广泛分布的维生素D受体相互作用维持着机体的正常运作。
近年来，人们认识到维生素 D 是一种激素原，会影响人类基因组的2 000余种基因的表达D。不仅肾脏，人体很多器官和组织，包括皮肤、乳腺、前列腺、胃肠道组织细胞内都含有其特异性羟化酶。这种酶可以明显促进正常细胞成熟和分化，并抑制正常细胞过度增生，因此临床上用于银屑病治疗。由于其受体不仅存在于小肠和骨骼，还广泛分布于大脑、心脏、胃、胰腺、激活 T、B 淋巴细胞、皮肤、生殖腺等，长期慢性维生素D缺乏可能会产生诸多不良后果，包括高血压、多发性硬化症、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌以及1型糖尿病的风险增加。
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