资料来源：吴菲，倪照军，高雪娇，孙洪强. 酒精依赖成瘾的机制及治疗研究进展. 中国医刊，2021，56（11）：1165-1169

酒精依赖（alcohol dependence，AD）是一种慢性易复发性脑病，主要特点是强迫性觅药、强烈的渴求，对酒精的使用失去控制，并且在无法获得酒精时出现负性情绪及躯体不适。酒精的有害使用是导致死亡、疾病和残疾的最大风险因素之一。WHO 2018 年《全球酒精使用与健康报告》指出，2016 年全球 15 岁以上人群酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）的患病率达 5.1%，AD 患病率达 2.6%，同年酒精有害使用造成全球约 300 万人死亡，占所有死亡原因的 5.6%。2019 年对中国人群精神疾病的调查显示，我国 AUD 的 12个月患病率为 1.8%，终生患病率为4.4%，其中 AD 的 12 个月患病率为 0.7%，终生患病率为 1.3%[1]。酒精滥用可导致多系统的损伤，包括神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统等。长期饮酒还可造成家庭关系破裂，影响正常工作，酒后肇事还会严重危害个人及社会安全。探索 AD 的成瘾机制、积极寻求新的治疗方案、鼓励 AD 患者接受专业戒酒治疗等对于降低酒精滥用的危害至关重要。

1　酒精成瘾机制的研究进展

1.1　神经生物学机制　酒精等物质依赖的核心是动机环路的失调，主要涉及动机敏化及习惯的形成、奖赏作用减弱及压力增加、执行功能减退三个阶段 [2]。

1.1.1　动机敏化及习惯的形成　酒精等成瘾性物质可激活大脑奖赏系统，奖赏假说是目前被普遍认可的成瘾神经生物学假说[3]。中枢神经系统能对自然奖赏物，如食物、性行为等产生奖赏效应，从而维持物种的延续。而几乎所有成瘾物质都能兴奋大脑奖赏环路，且较自然奖赏物更迅速、更强烈，从而令个体产生强烈的快感。正电子发射断层成像研究显示，醉酒剂量的酒精能促进大脑释放多巴胺和阿片肽类到腹侧纹状体，中脑边缘系统多巴胺快速和高剂量的释放与“嗨”的主观感觉相关，这种愉悦、欣快的感觉即奖赏效应[4]。个体将酒精使用与正性奖赏形成关联，即正强化。与酒精奖赏有关的神经递质和神经调质不仅包括多巴胺，还包括作用于腹侧被盖区或伏隔核的阿片肽类、γ-氨基丁酸、谷氨酸、5-羟色胺、乙酰胆碱和内源性大麻素等 [2]。

动机敏化可以定义为获得奖赏的动机增强。在AD的发展过程中，酒精本身是非条件性刺激，与酒精摄入相关的中性刺激是条件刺激，即酒精相关线索（如喜欢的酒的图片，平时饮酒的工具，酒的气味、味道，酒吧，饮酒的环境）。条件刺激与非条件刺激、使用后的感受等反复匹配，通过巴甫洛夫式学习，巩固形成成瘾记忆[5]，酒精相关线索便习得了改变大脑动机系统的能力，当个体再次暴露于这些条件性线索时会触发主观动机增强，酒精相关线索逐渐取代酒精本身，产生奖赏预期，诱发成瘾者的主观渴求和生理反应，促使成瘾者习惯性、自动化的酒精寻求及使用[6]。线索反应与复发有着密切关系，一项前瞻性队列研究发现，AD 患者戒酒后一年的复发率高达 60%～80% [7]，AD 复发可能是由于线索相关犒赏途径的激活。

1.1.2　奖赏作用减弱及应激增加　中脑边缘多巴胺神经元最初响应新的奖赏物而激活，而反复暴露奖赏刺激后，神经递质在可预测的奖赏过程中减少或停止释放[8]。此外，反复大量的多巴胺释放可使神经系统发生可塑性改变，如多巴胺转运体功能及 D1 受体下调，导致愉悦感及欣快感减弱，大脑奖赏环路对自然奖赏刺激的敏感性降低，同时产生药物耐受性，要达到之前的药物效应，需要更多的剂量。酒精是中枢神经系统的抑制剂，能提高γ-氨基丁酸活性，但是长期大量的酒精摄入会降低 γ-氨基丁酸受体功能，酒精戒断后中枢的抑制作用明显减弱，交感神经反跳性激活，出现焦虑、烦躁、失眠，甚至癫痫、震颤性谵妄等戒断反应。促肾上腺皮质激素释放激素介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑应激系统均因长期服用酒精而失调，急性戒断期促肾上腺皮质激素、皮质醇和杏仁核促肾上腺皮质激素释放激素升高，导致应激和焦虑体验 [9]。随着耐受性增加和戒断状态的持续，大脑的应激系统相关物质（如促肾上腺皮质激素释放激素、去甲肾上腺素和强啡肽）会在杏仁核中募集，导致应激状态和对应激源的响应性增强，促使急性和长期戒断期负性情绪的发展 [10]。动机环路中奖赏作用下降和应激反应增强是负强化的强大触发因素，促成了强迫性寻求酒精的成瘾行为。

1.1.3　执行功能减退　酒精所致的认知损害主要表现在信息加工速度减慢、学习困难、解决问题及决策能力降低等。影像学研究发现，执行功能缺陷的个体前额叶皮质体积减小，额叶皮质活动减弱，决策能力、抑制控制和工作记忆等受到损害。使用Barratt 冲动量表和爱荷华赌博实验评估戒断期 AD患者的冲动倾向及决策能力，发现两者均受到损害 [11]。反应抑制受损者因难以抑制线索诱导的反应，可能表现出对酒精相关刺激的渴求增加 [12]。抑制控制功能可避免冲动、不恰当行为，因此抑制控制能力受损是导致个体容易成瘾的主要原因之一[2]。

1.2　基因遗传、社会心理因素  AD 的形成是基因遗传、心理因素、社会环境、神经生物学因素相互作用的结果。现代的生物-社会-心理综合医学模式更强调了生物学因素和社会心理因素的交互作用。

1.2.1　基因遗传机制　经典家系研究如双生子研究、家系调查等群体遗传学研究表明，遗传因素在 AD 的形成中具有重要作用。一项针对双生子 AUD 的定量荟萃分析显示，AD 遗传力的估计值为 49%，且性别不影响 AD 的遗传 [13]。AD 的基因遗传学机制复杂，包括基因、基因表达、酶、分子通路等。目前的研究已证实乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶基因能影响 AD 的形成与发展，此外，其他候选基因如 5-羟色胺、γ-氨基丁酸以及单胺氧化酶基因等也与 AD 相关。表观遗传学已成为遗传学和环境交叉领域中一个重要的生物学分支，酒精已被确认是基因组的有效调节剂，对 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 具有调节作用 [14]，可以改变染色质动力学并影响基因表达，从而导致了行为和生理变化，潜在促成 AD 病理机制的发展 [15]。遗传因素可以影响大脑的结构与功能，家族史阳性的 AD 患者杏仁核、伏隔核、大脑皮质和小脑的体积与家族史阴性的 AD 患者存在明显差异，认知功能也更差，如冲动性增加等 [16]。一系列遗传基因可能作为评估 AD 的有效标志物，为 AD 的基因治疗带来新的契机。酒精易感性的特征可能在 AUD形成之前就已存在，研究与 AUD 形成有关的生物标志物有助于早期识别有 AUD 形成风险的个体，早期给予干预可能会降低易感人群发展为 AD 的概率。

1.2.2　社会心理机制　社会经济地位与酒精滥用和成瘾行为相关。社会经济地位越低的群体，酒精成瘾行为的发生率越高。其他社会人口学因素，如较差的婚姻状态（未婚、离异、丧偶）等也可能与 AD的风险增高有关。AD 患者中儿童期创伤的发生率很高，创伤不仅包括性虐待和身体虐待，还包括情绪虐待、身体忽视和情绪忽视，其中 22%～74% 的患者自诉儿童期至少受过一种类型的虐待 [17-18]。有 AD家族史的 AD 患者多与酗酒父母和其他家庭成员关系不良，受到暴力和虐待现象加剧。AD家族史阳性的青年学业表现较差，精神障碍发生率增加，社会生活能力下降，物质使用障碍的发生率增高 [16]。成年后急性和慢性生活事件，包括失业、离异、破产、丧亲、慢性应激、适应不良等也可能增加 AD 的发生，加重依赖严重程度或使原本处于戒断期的患者转为复发。人格障碍如偏执性、敌对性、边缘性人格及焦虑、抑郁情绪也与 AD 有关，而社会支持性因素如家庭、同伴、社会等的支持是降低成瘾风险的保护性因素。

2　酒精依赖的治疗进展

AD 是一种复杂的疾病，需要综合及贯彻全病程的治疗，包括急性戒断期替代治疗和预防复发的治疗。除了常规的药物治疗外，心理治疗、物理治疗等综合治疗对 AD 的长期预后至关重要。

2.1　药物治疗　戒断综合征是指个体停止或减少使用成瘾性药物之后出现的心理、生理症状群，一般表现为与使用药物时相反的症状和体征，例如酒精戒断后个体出现兴奋、焦虑、烦躁、不眠、心悸、恶心、呕吐等，若未及时处理甚至会发展为癫痫、震颤性谵妄等。苯二氮卓类药物作为戒酒替代治疗药物，及时足量给予可控制早期的戒断症状，降低惊厥阈值，能阻止戒断症状进一步发展为癫痫及震颤性谵妄等严重结局。在 AD 患者的治疗中，最常使用的替代药物是地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮，为了促进药物吸收和起效，一般采用缓慢静脉给药。

AD 患者多有肝功能损害，对于伴有肝功能异常者，则建议使用劳拉西泮或奥沙西泮。酒精与苯二氮卓类药物属于中枢神经系统抑制剂，往往具有共同的药理机制，机体对某种药物产生耐受性，往往对同类药理作用药物的敏感性也会降低，即交叉耐受性现象 [19]。因此对于戒断症状及 AD 严重程度较轻的患者，一般替代治疗可在 1 周内完成，要尽快减停苯二氮卓 类药物，不建议长期使用，以防止发展为其他药物依赖。AD 患者合并使用苯二氮卓类药物较为常见，AUD 是苯二氮卓 类药物滥用与依赖的危险因素，因此在治疗前需要了解患者其他苯二氮卓类药物使用情况。

复发是指 AD 患者保持一段时间的戒断后，又因为种种原因再次使用酒精，未能成功控制饮酒行为。AD 作为慢性易复发性疾病，预防复发是其治疗的主要目标。迄今有3种药物经美国食品药品监督管理局批准用于预防 AD 的复发。①戒酒硫（酒精增敏药物），主要通过阻断重要的酶系统起作用，可抑制乙醛脱氢酶活性，阻止乙醛变为乙酸，使得乙醛在体内蓄积，从而使个体产生戒酒硫样反应，表现为心悸、胸闷、头痛、恶心呕吐、出汗、眩晕等，大多数人症状能自行缓解，这种负性厌恶感阻止了酒精的进一步使用。但对于严重依赖者需慎用，因大量的乙醛蓄积可引起意识模糊、抽搐甚至死亡。建议起始剂量为每日 500mg，持续使用 1～2 周后，维持平均每日250mg。目前戒酒硫并未在中国上市，可以作为戒酒辅佐治疗的候选药物。②纳曲酮（阿片受体拮抗剂），主要用于治疗阿片类药物成瘾，后来发现其对戒酒也有帮助。纳曲酮主要通过阻断大脑内的阿片受体起作用，降低个体对酒精的渴求，对于渴求感强烈者效果较好。口服制剂用量每日 50mg，长效注射剂可用于依从性欠佳者，每 4 周使用 1 次，剂量为 380mg。③阿坎酸（γ-氨基丁酸受体激动剂），主要作用是降低对酒精的渴求，用于急性戒断后的防复发治疗，一般在戒断后 3～7d 使用，每日 3 次，每次 666mg。目前AD治疗中使用的新型辅助药物主要包括加巴喷丁、阿立哌唑、喹硫平等。这些新型药物的潜在获益被逐渐认可，可减轻患者对酒精的渴望，有效减少酒精消耗量，预防 AD 复发，但仍处于探索阶段。未来的研究方向是发现一种具有高选择性、针对已知的病理生理及神经机制靶点的药物。

2.2　心理治疗  AD 患者大多存在心理问题，这些心理因素会促使AD的形成与维持，且持续的心理社会因素可导致复发。因此，在给予药物治疗同时结合心理行为治疗，可提高患者的治疗依从性，促进疾病康复及预防复发。适用于 AD 的心理治疗包括动机访谈、认知行为治疗、社会支持如戒酒者匿名互助会、正念冥想、家庭婚姻治疗等，可根据患者的具体情况进行选择 [20]。动机访谈采用一定的治疗策略帮助患者增加治疗动机，识别戒酒的好处并进行强化，以停止酒精滥用为目标。认知行为治疗主要通过帮助患者识别和改变不合理的自动化认知及矫正不良行为来减少酒精滥用，包括应对技能训练、行为管理、线索暴露及成瘾记忆唤起-消退治疗。戒酒者匿名互助会是社区自助与互助最常见的组织，为 AD 患者提供社会支持，宗旨是 AD 患者在成功戒酒者的支持下保持戒酒和清醒状态，并帮助其他 AD 患者戒酒。

2.3　物理治疗  AD 患者中枢神经系统病理性的可塑性改变参与了 AD 的形成、发展、复发等过程。针对神经系统可塑性的物理治疗方式可能作为一种治疗手段，降低 AD 患者的渴求，预防复发。经颅磁刺激是基于电磁感应原理，以短暂聚焦的磁脉冲穿透颅骨，刺激目标大脑区域，磁场通常足够强，可以诱导线圈区域下方的神经元放电。经颅磁刺激治疗 AD的刺激靶点多为背外侧前额叶皮质，通过调节神经可塑性影响神经活动。经颅磁刺激诱导的长期神经生理变化可能降低患者与酒精渴求、酒精摄入及复饮有关的行为 [21]。研究发现，采用经颅磁刺激刺激AD 患者的前额叶皮质较深区域可减少患者对酒精的渴求和随后的酒精摄入量 [22]。经颅电刺激通过放置在头皮和 / 或上身的电极传递低强度电流，最常见的两种刺激范式是经颅直流电刺激和经颅交流电刺激。

与经颅磁刺激不同，经颅直流电刺激并不直接诱导神经元放电，而是通过影响神经元膜电位的极性来调节皮质兴奋性 [23]。以背外侧前额叶皮质为靶点的经颅直流电刺激可降低酒精渴求以及暴露于酒精相关线索的反应，并提高 AD 患者的认知 [24]。经颅磁刺激和经颅电刺激诱导神经可塑性的潜在机制十分复杂，目前尚不明确，可能是通过调节神经递质和神经调质的释放，影响突触活动、信号转导和基因转录。鉴于对经颅磁刺激、经颅电刺激的神经生物学作用的机制了解有限，未来的研究可以进一步探索潜在的神经可塑性和细胞分子机制，同时探索合适的刺激频率、刺激模式和线圈放置的部位等。其他治疗方式如深部脑刺激技术因其良好的临床效果而具有较好的发展前景，但在手术的安全性、有效性方面仍存有顾虑 [25]。物理治疗是目前比较有前景的针对 AD 等成瘾性疾病的治疗手段，为持久的大脑改变进行系统重塑提供了新的希望。

3　酒精依赖的共病及干预

使用精神活性物质所致的精神和行为障碍与精神障碍的共病是指同时患有物质使用障碍和独立的精神障碍。精神障碍是物质滥用最强的危险因素，物质使用障碍在几乎所有精神障碍患者中的患病率都高于普通人群。最近一项研究发现，AD 和精神疾病共享遗传基因，AD 的遗传风险因素也与其他一些精神疾病的患病风险相关 [26]。AD 与精神障碍共病在临床上普遍存在，共病不仅增加了疾病诊断的复杂性，也增加了治疗难度。

3.1　共病睡眠障碍  AD 患者常常报告失眠、嗜睡、昼夜节律紊乱和异态睡眠。研究显示酗酒者伴失眠症状的发生率为 60%～70% [27]。客观数据也支持主观体验，包括睡眠潜伏期延长、睡眠效率降低、总睡眠时间缩短、慢波睡眠和快速眼动睡眠减少 [28]。

酒精还可导致气道阻塞的觉醒反应降低，对上呼吸道肌肉产生松弛作用，加重打鼾、睡眠呼吸暂停、睡眠紊乱。AUD 伴有慢性睡眠障碍的治疗比较复杂，目前一线治疗为睡眠认知行为治疗，包括刺激控制、睡眠限制、睡眠卫生教育等，若睡眠障碍持续存在，可考虑使用有镇静作用的抗抑郁药如米氮平、曲唑酮等。因苯二氮卓 类药物和其他催眠药物与酒精有交叉耐受性且具有成瘾性，因此仅用于处理急性戒断综合征，不建议长期用于戒酒的 AD 患者。

3.2　共病心境障碍 AUD 和抑郁障碍经常并存，且两者之间相互影响[29]。一方面，AUD 会延长抑郁障碍病程，使抑郁发作更加频繁。另一方面，抑郁情绪不仅增加情绪诱发的狂饮，还可增加戒断过程中的风险。针对共患抑郁障碍的 AUD 患者，5-羟色胺再摄取抑制剂具有良好的耐受性，推荐作为一线治疗药物。三环类抗抑郁药由于其过度镇静、增加癫痫的风险，仅作为二线或三线治疗药物。共病 AUD的双相情感障碍患者更容易发生转相或混合发作，且自杀风险增加。锂盐对 AUD 和双相情感障碍的共病治疗有效，丙戊酸盐的耐受性较好，并能稳定情绪、减轻心理渴求、延长戒断时间。抗精神病药物也是研究较多的药物，喹硫平治疗双相情感障碍和AUD 共病的结果不一致，大多数随机对照试验不支持喹硫平作为两者共病的有效治疗药物 [30]。

3.3　共病焦虑及应激相关障碍　焦虑障碍和 AUD的共病比较常见，35%～54% 的焦虑障碍患者存在AUD[31]。AUD 共病焦虑障碍的一线治疗可选择 5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素及特异性 5-羟色胺抗抑郁药（如米氮平），此类药物不良反应较少，且不增加依赖和呼吸抑制的风险。苯二氮卓类药物能够快速有效地改善焦虑症状，但有潜在的成瘾风险，仅推荐短期使用。创伤后应激障碍是指个体经历、目睹创伤性事件之后延迟出现和持续存在的精神障碍，表现为警觉性增高、回避、创伤事件的闪回。创伤后应激障碍常与 AUD 共病，共患创伤后应激障碍和 AUD 的患者比单独患有其中任何一种疾病者表现出更短的戒断期，更高的自杀率，以及更多的医疗、法律和心理社会问题[32]。心理治疗是创伤后应激障碍最有效的治疗方法之一，最常用的是认知行为治疗，亦有催眠治疗、眼动脱敏治疗、精神分析等疗法。哌唑嗪是一种可以改善创伤后应激障碍及焦虑的α-肾上腺素能受体阻滞剂，也可减少大量饮酒的可能和每周饮酒的次数，未来需要更多的研究探索哌唑嗪及其他药物治疗两者共病的疗效。

3.4　共病精神病性障碍　精神分裂症患者物质滥用的患病率明显高于普通人群，美国国立精神卫生研究所抗精神病药物临床疗效项目（CATIE）研究显示，精神分裂症患者最常滥用的物质是烟草（75%～90%），其次是酒精（25%～45%）。精神分裂症共病 AUD 将会导致不良的临床结局，患者的治疗依从性更差，自杀风险增加，社会功能受损更严重。第二代非典型抗精神病药物如奥氮平、喹硫平、利培酮等对共病精神病性障碍的药物依赖者有较好疗效，而氯氮平因其过度镇静、诱发癫痫、心脏不良反应等不作为首选。

4　小结与展望

AD 已经成为全球性的健康问题，可对患者的精神及躯体健康造成严重威胁，也给患者家庭和社会带来严重的经济负担和精神压力。AD 是一种复杂的疾病，生物学因素、社会环境、心理因素都与 AD 的形成密切相关，但目前其病因仍未明确，对成瘾机制的探索亟待新的突破，以期为 AD 的治疗提供精确的靶点和新的思路。酒精相关障碍的治疗需要强调综合性原则，涵盖药物治疗、心理治疗、物理治疗等多种综合治疗手段。共病问题的处理对于 AD 患者的预后大有裨益。AD 是一种慢性易复发性疾病，今后需要对其进行更加深入的研究和探索，以便制订规范系统的综合防治措施及长期随访预防复发的方案，从而最大限度地减轻疾病负担。

参考文献（略）