金锐，王宇光，薛春苗，曾蔚欣，孙路路. 中成药处方点评的标准与尺度探索（三）：十八反、十九畏配伍禁忌. 中国医院药学杂志，2015，35（11）：969-975+1007

摘要：传统的十八反、十九畏配伍禁忌理论是中成药处方点评的常见内容，但中医药界对其认识却始终存在争议。本文围绕这一论题，综合古今理论和实证文献，分别列举了“中成药处方点评是否应坚持十八反、十九畏配伍禁忌理论”的正面支持和反面质疑观点。其中，正方论据主要从收载以上配伍禁忌国家药典的权威性，相反配伍在七情中的重要地位，配伍增毒机制的现代科学阐释，以及中成药不良反应的高发现状4个方面展开；而反方论据主要包括传统配伍禁忌理论的数字迷信和哲学演绎特征，相反配伍被曲解的“非毒”原义，临床选药用药向来的"非绝对禁区"主张，以及现代中成药基源、剂量、炮制、制剂等特殊性内容4部分。综上，建议开展对于十八反、十九畏争议的去粗取精，重视含毒性饮片中成药的安全用药，结合分类管理，尝试给出十八反、十九畏配伍禁忌点评的标准与尺度。

配伍禁忌是评价药品联用合理性的重要方面之一。广义上看，中成药配伍禁忌的内容很多，包括传统的十八反、十九畏理论，以及中、西药物联合使用禁忌，还有中药注射剂与其他药物配伍时发生物理或化学反应的情况等，不同药品的配伍禁忌关注点不同。但从一般情况来看，医疗结构中药调剂工作（包括中草药和中成药）还是会更多地关注十八反、十九畏的情况，这与中医药讲究传承的学术传统密不可分。那么，流传了近千年的十八反、十九畏理论的实际临床价值如何？中成药处方点评中应怎样对待和处理反药同方或同用的情况？本文系统梳理古往今来与临床密切相关的十八反、十九畏理论的重要研究和论点，在充分摆出“坚持遵循传统配伍禁忌理论”的正面支持和反面质疑观点后，切入中成药临床应用特点，尝试寻找明确的统一认识，形成中成药十八反、十九畏配伍禁忌点评的标准与尺度。

1 中成药十八反、十九畏配伍禁忌的点评现状

中成药配伍禁忌点评所面临的基本问题是：假如 2 个中成药分别含有被传统配伍禁忌理论（十八反、十九畏）认为是相反配伍的 2 味中药，那么，这2种中成药是否可以联合使用？目前，大多数意见认为，中成药联合使用也应遵循上述原则，违反十八反、十九畏理论的配伍用药应当属于不合理用药[1-4]；与此同时，也有一些意见表示，十八反、十九畏素有争议，临床使用不绝对禁止但应谨慎[5]。实际上，中医药界对此问题始终存有争议，甚至形成了不应拘泥于这些传统配伍理论的“共识”，并专设“国家 973 课题”进行科研攻关。所以，笔者认为，承认争议可能是开展中成药合理用药和做好中成药处方点评的第一步。这种争议不仅来自于反药同用的安全、有效性方面的 2 种观点，还包括中成药在制剂工艺、药材含量、辅料加工等方面与传统中草药汤剂煮水共煎的差异。因此，有必要对十八反、十九畏理论的历史溯源、历代认知、现代研究、临床案例等进行全方位地回顾，并分析这种配伍禁忌理论对于中成药这类成方制剂药物的适用性和不适用性，在正本清源的同时，也为中成药处方点评提供数据支持和思考。

基于以上认识，本文针对“中成药处方点评是否应坚持遵循十八反、十九畏配伍禁忌理论”这一争议论题，系统梳理正面支持和反面质疑的相关证据，提炼并分类后，形成处理此类处方点评问题的标准和尺度，并提出切实可行的操作方法和参考资料。

2 正面支持观点

2.1 权威法典中国药典明确提示上述配伍禁忌  作为我国药品领域的法典和保证药品质量和临床疗效的最高规定，中国药典一部中明确规定了十八反、十九畏的相关配伍禁忌内容：例如在川乌、制川乌、草乌和制草乌的【注意】项下标示“不宜与半夏、瓜蒌、瓜蒌子、瓜蒌皮、天花粉、川贝母、浙贝母、平贝母、伊贝母、湖北贝母、白蔹、白及同用”；在甘草和炙甘草的【注意】项下标示“不宜与海藻、京大戟、红大戟、甘遂、芫花同用”；在人参的【注意】项下标示“不宜与藜芦、五灵脂同用”；在细辛的【注意】项下标示“不宜与藜芦同用”；在硫磺的【注意】项下标示“不宜与芒硝、玄明粉同用”；在巴豆和巴豆霜的【注意】项下标示“不宜与牵牛子合用”等[6]。内容中的措辞为“不宜”而不是“不能”，虽然在现阶段未明确哪些情况能、哪些情况不能的条件下，但还是应避免使用。同时，处方或医嘱点评的药师很多时候不能直接了解患者信息，也难以全面掌握患者病情，从谨慎用药的角度看，应避免传统配伍禁忌的药物联合使用。

另外，从权威地位和法律地位来看，中国药典作为我国药品领域科学性、先进性、规范性和权威性的代表，理应给出最符合科学事实和现实情况的建议。既然中国药典标明“不宜”联用，说明在联用和不联用的对比权衡上，还是以不联用为基本主张，以不宜联用为可获取最大安全用药效益的基本建议，理应得到临床医师和药师的遵循。同时，从法律法规的角度看，如果发生医疗纠纷，中国药典是首要的法律证据和参照资料[7]。所以，中国药典明确标注和提示的内容是要严肃考虑的。正因为如此，即使在中成药的配伍联用过程中，如果存在反药同用的行为，也应该将其视为配伍禁忌，属于不合理用药。

2.2 相反、相畏是中药七情配伍的重要组成，有其临床价值  从现存最早的本草著作《神农本草经》（以下简称《本经》）开始，七情配伍就成为中药联用的指导性理论并延续至今，包括单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反 7 个方面。七情配伍理论从配伍后功效变化角度，概括了中药临床配伍联用的 7 类基本规律和基本用法。其中，相反是指 2 种药物合用能产生或增强毒性反应或不良反应，原则上属于一种绝对禁止的配伍情况，其代表性的例子就是十八反和十九畏（与《本经》相畏的含义已有不同，其主要内涵也为相反）[8]。根据《本经》的记载，临床配伍用药应谨记“相须、相使者良，勿用相恶相反者。若有毒宜制，可用相畏相杀；不尔，勿合用也”[9]。这种基本思想一直指导中药的临床配伍使用。

从配伍理论的发生学背景可知，不同中药联合使用时一定会出现或减毒增效、或增毒减效的联用反应，理应有相适配的毒性理论来指导临床实践。所以，药物配伍后出现药效降低、甚至毒性增加的现象是真实存在的。而十八反、十九畏理论正是在中医药理论框架内，结合实践经验而形成的避毒减毒理论，违反这些传统理论用药会增加发生不良反应的风险。通过检索中国知网，反药同用发生不良反应的案例时有报道，例如半夏与川乌、草乌配伍使用后出现面部麻木、头晕心悸[10]，贝母与乌头配伍使用后出现头晕、视物模糊[11]，党参与藜芦配伍使用后出现呕吐、心悸[12]，甘遂与甘草配伍使用后出现肌无力[13]，丁香与郁金配伍使用后出现腹痛伴呕吐[14]等，均提示了此类安全风险。所以，相反关系是中药配伍使用的基本关系和基本规律之一，历代公认的十八反、十九畏禁忌应该在中草药或中成药的配伍使用中加以注意。

2.3 反药配伍增毒的物质基础和药理机制正得到越来越多的阐明  围绕着十八反、十九畏的科学实质，国内专家学者展开了角度多样的现代研究，涉及化学物质基础、药理作用机制、药物代谢途径、物理化学现象等诸多领域，在一定程度上揭示了反药配伍增毒的机制原理，或是发现了一些很有价值的线索。例如，在物质基础研究方面，有学者采用 UPLC/Q-TOFMS 方法，发现与单煎合并液相比较，乌头-半夏反药配伍后的合煎液中毒性成分乌头碱、中乌头碱及次乌头碱含量显著增加[15]； 甘草-芫花反药配伍后芫花中二萜类毒性成分溶出增加，且溶出量随配伍时甘草比例的升高而升高[16]等。也有学者[17]发现，人参与藜芦配伍水煎后人参皂苷的含量降低，可能是由于藜芦中某些成分与人参皂苷发生了化学反应造成的。在性效作用研究方面，有学者发现丹参的肝肾保护作用会因配伍藜芦而减弱，甚至还会诱发显著的肾脏损害[18]，海藻促进肠道运动的功效会在配伍甘草后受到明显抑制[19]，甘草还可以通过抑制 CYP3A2 而使甘遂有毒成分的代谢减慢，增加发生毒性反应的风险[20]等。同样，隶属于十九畏的人参-五灵脂、三棱-芒硝等反药药对也有类似的致毒增毒机制研究[21]。总之，对于十八反、十九畏的现代研究方兴未艾，许多反药同用致毒增毒的机制已经得到初步阐明，中药配伍禁忌研究思路和技术体系框架也相对成熟[22-23]。在中成药临床应用时，应紧跟学术前沿，积极借鉴和参考这些基础研究成果，认真对待十八反、十九畏等配伍禁忌理论。

2.4 中成药不良反应呈多发和高发态势，不应忽视传统配伍禁忌理论  近年来，随着中成药品种和使用量的增加，中成药不良反应事件呈高发和多发态势。据《国家药品不良反应监测年度报告（2013年）》统计，中药不良反应占全部报告的17.3%，比2012 年有所上升[24]，这其中包含中成药和中药注射剂的数据。同时，健康报、中国医药报等专业媒体也对中成药的不良反应进行了报道[25-28]，突出反映了中成药在临床使用过程中，由于不对症使用和不合理联用而造成的不良反应和毒副作用，并直接将违背十八反、十九畏列为发生不良反应的原因之一[27-28]。同时，目前市场上中成药品种有几千种之多，医疗机构经常使用的也都在百余种，很多医师对中成药的药味组成并不熟悉，也就难以进行配伍禁忌的判断，为用药安全留下了隐患[29]。所以，在当前中成药存在许多滥用误用的大背景下，重视传统配伍禁忌理论，关注含毒性饮片中成药的联合使用，有利于中成药不良反应的防范。表 1 统计了临床使用时容易忽视的潜在反药同用的中成药联合使用情况，处方点评时应视为违反配伍禁忌。

表 1 存在潜在反药同用的中成药联用情况

3 反面质疑观点

3.1 传统配伍禁忌理论因循守旧，且混有数字迷信和哲学演绎的成分  尽管十八反、十九畏已经成为中药配伍使用的指导原则并纳入历版教材，但追根溯源，上述配伍禁忌理论的形成发展过程中或多或少的存在数字迷信和哲学演绎的成分。

其一，根据文献学的研究成果，敦煌出土的《本草经集注》（以下简称《集注》）残卷记载了198 味药物的七情，其中即载有与当今几乎无异的相反药内容，只是数目不是 18 种而是16种[33]，也有19种之说[34]。而“十八反”这个词最早记载于五代后蜀韩保升的《蜀本草》中转引前世本草对《本经》中配伍关系统计的一段话，即“三百六十五种，有单行者七十一种，相须者十二种，相使者九十种、相畏者七十八种，相恶者六十种，相反者十八种，相杀者三十六种”[35]。后世医家张从正据此制作了“十八反歌诀”，才使得十八反内容得以广泛流传[33]。但随着历代医家经验的积累和药物种类的增加，符合“相反”认识的药物实际上又不止 18 种[36]，据统计已有八十余种[34]，例如明清时期的《本草纲目》、《本草蒙荃》、《景岳全书》等专著，均列举了大量不在十八反歌诀之内的反药药对，例如河豚反防风、川芎反藜芦等。但是，为符合“十八反”之数，后世本草往往会进行较为随意的删减[34]。所以，十八反理论具有明显“遵经泥古”的机械性，表现出一些因循守旧和数字迷信的痕迹，实际上“早就没有固定的数量含义，乃是中药配伍禁忌的代词而已”[35]。

其二，对于十八反歌诀中“诸参辛芍叛藜芦”的“诸参”，在《集注》中称为“五参”，即人参、沙参、玄参、紫参和丹参。有学者认为，“五参”的称谓与《本经》中的“五芝”、“五色石脂”，《素问》中的“五泄”“五虚”“五色痢”“五脏咳”等概念如出一辙，是阴阳五行向配伍禁忌理论的渗透[37]，充满了逻辑演绎的哲学气息，很可能是五行配属的推理结果。而后世更是陆续新增了西洋参、太子参、党参、华山参等 10 种参[38]，似乎只要名称中有一个“参”字，无论亲疏远近，都要进入与藜芦相反的队伍，都要面临不宜与藜芦配伍的结果。这显然是受到“诸参”一词的影响，存在偶然因素和人为因素[34，37]。所以，传统配伍禁忌理论存在哲学演绎和比附的成分，诸多内容的科学性和权威性有待商榷。

3.2 “相反”的真正含义也许不是“生毒”“杀人”而是“不效”“怒性”，也难以厘清其毒性究竟是来自配伍还是源于其中的毒性中药  前已述及，十八反、十九畏理论的形成发展过程中混有哲学演绎的成分，存在偶然和人为因素，更为严重的是，“相反”的真正含义也许都因此而发生改变。有学者认为，相反属于不良配伍毋庸置疑，但历代对其后果的认识却经历了一系列变化：至少从唐代开始，反药同用的后果已经由《集注》中陶弘景定义的“药理既昧，所以不效”进展为“共则杀人”，而后世医家更多地直接将相反配伍定义为毒副作用增加[34]。承认概念错配的证据还有很多，例如李时珍等总结的相反是可以利用的“怒性”“霸道”或“相反相激”等强烈作用[35]，有学者将相反界定为“妨害治疗”[39]，或将其定位为“在处理某些痼疾的场合必须合之”的配伍行为[33]等，甚至甘遂的一种炮制品就是用甘草水炮制的[40]。所以，“相反”配伍的真正内涵可能原本就不仅仅是“绝对禁忌”的意义，而更多强调了治疗作用的消失，或是产生了只适合于特定机体状态的强烈作用。

关于相反配伍与毒副作用的关系，还有一种更为合理的学术观点，即反药配伍致毒的重要原因可能是药物自身就具有较强的毒性偏性。例如，在十八反的配伍中，除甘草-海藻药对之外，其余配伍关系均至少含有一味毒药，还有像乌头-半夏、细辛-藜芦这样毒药与毒药的配伍。那么，在缺少还原性分析思维的古代，在单独使用乌头、藜芦、甘遂、芫花都易使人中毒甚至死亡的事实下，是怎样确定中毒的原因是配伍而非这些药物本身呢？[34]实际上，对于有毒药物组合后不良反应的推定，要么与自身毒性有关、要么与两药毒性叠加有关[37]，似乎才是更为合理的思维逻辑。而且，反药同用的不良反应也印证了这一点，例如半夏与川乌配伍、贝母与乌头配伍后出现的面部四肢麻木、头晕心慌的症状表现，与单用乌头中毒时几无差异。因此，反药配伍致毒增毒的原因也许用药物自身的毒性就能解释，配伍可能只是“配角”。

3.3 十八反、十九畏从来不是临床选药用药的绝对禁区  无论是历代医家的用药经验和本草专著，还是现代医学的临床实践和诊治指南均显示，十八反、十九畏从来就不是临床选药用药的绝对禁区。许多学者在系统综述反药同用的临床案例方面做了很多有益工作，查找了数十部中医专著[41]，收集了近2 000篇临床案例[42]，并对中国药典、《中国药典·临床用药须知》、《国家基本药物中成药制剂品种目录》等国家规范进行研究[43-45]，形成了大量二次或三次文献，积累了许多成功的反药同方经验（表 2）。

表2  反药同用的临床案例总结

3.4 药物基源、炮制制剂、剂量配比等因素，限制了传统配伍禁忌向中成药领域的延伸  即使十八反、十九畏理论是无懈可击的，但由于当前中成药有关药物基源、炮制制剂、剂量配比等与原有理论背景不同的因素，将分别含有反药药对组分的中成药联用直接视为配伍禁忌也是有问题的，将十八反、十九畏理论直接向中成药领域延伸也是有阻碍的。

其一，药物基源因素。十八反歌诀中未提及同一药物的不同基源品种，而只是记录了简化的药名，为近现代随意扩大相反配伍埋下隐患，出现了“大戟不分京、红均战草，芍药不分赤、白均叛藜芦，贝母不分川、浙，甚至土贝母均攻乌头的怪现象”[34]。实际上，现有已知可能存在错误的药物基源包括：红大戟、北沙参、北细辛不应纳入十八反，百合科贝母、毛茛科芍药似乎也与古时不同[34，58]。

其二，炮制制剂因素。暂且不论甘遂、海藻的炮制古法问题，仅从当前中成药配伍的使用形式与传统中药煮水共煎的使用方法之间，差异就十分显见。现代研究揭示，群药共煎时的增溶、沉淀、化合等反应，影响了指标性有效成分的溶出，并最终造成临床效/毒的差异[59-62]，而反药配伍增毒与煮水共煎时发生的表面活性剂作用、酸碱成盐反应、成分复合及化合现象密切相关[23]。然而，无论颗粒剂、胶囊剂或口服液，中成药的配伍基本不会出现这些内容，其潜在的相互作用可能只能通过体内药物代谢、受体竞争等方式实现。

其三，剂量配比因素。现代研究显示，反药配伍时不同配比对其毒性表达影响很大，不同的剂量配比毒性作用强弱不同，甚至还有效/毒的差异。例如，有研究显示甘草海藻 4：1配伍对肝脏组织功能的氧化-抗氧化平衡未产生明显影响，而甘草海藻1：2和1：4配伍则对肝脏有损伤作用，出现肝酶升高等[63]。但是，与中药汤剂处方不同，大部分中成药各组成药物之间的含量配比未知，导致无法准确计算反药配伍的剂量比，甚至对大体趋势也无法估计。这也是阻碍传统配伍禁忌理论进入中成药领域的重要原因之一。

总之，现代中成药配伍联用时涉及到的药物基源、炮制制剂和含量配比因素，再加上辅料、外用内服、服药时间等诸多差异，使其与传统煮水共煎的形式不同，也限制了传统配伍禁忌理论的应用。实际上，从目前的文献来看，明确提出中成药违背十八反、十九畏理论进行联用而导致不良反应事件，并将其原因明确归为反药配伍因素的临床报道的确少见。因此，中成药配伍禁忌不宜完全照搬十八反、十九畏的内容，而是应探讨固定剂型和使用方式下的特殊情况，并分析各种可能的影响因素。

4 讨论

前两部分从正方支持和反方质疑的角度，围绕着“中成药处方点评是否应坚持遵循十八反、十九畏配伍禁忌理论”这一论题，分别展开 4 个不同方面的论述。基于以上内容，笔者认为似乎可以达成一些共识，并为处方点评提供一些具体的操作方案。

4.1 客观认识十八反、十九畏理论的“粗”和“精”，并选择性采纳  综合前面的各种观点可知，十八反、十九畏是历史上最重要的配伍禁忌理论，发源早、传承久，历代均以其为处方遣药的重要参考。但从中医药发展到今天的视角看，由于其受到阴阳五行哲学思维的渗透较多，理论表述方式的主观性和机械性特征比较明显。同时，古往今来采用反药同方治疗疾病的临床案例不胜枚举。因此，基本上可以认为，与中药药性理论形成和表达过程的复杂性特征一样[64]，十八反、十九畏理论的真正内涵被哲学外衣所包裹，需要辨证地认识和分析。最后，与传统配伍水煎相比较，中成药剂型、剂量、辅料、工艺等方面的差异，更是增加了中成药配伍的复杂性。因此，笔者认为，中成药处方点评完全按照十八反、十九畏理论进行配伍禁忌的判定可能是不妥的，应遵循合理逻辑和可信证据，“去粗取精”加以运用。具体来看：

（1）对于一些主观性较强的内容，处方点评标准应不予采纳。例如“诸参”的认定，不宜在没有调查研究的前提下外推，可暂时采用宋以前的文献记载，以人参、沙参、玄参、苦参和丹参为原版[58]；又如白及的认定，有学者认为“及”不是指白及，而是与“俱”一样的虚词[65]，也有现代研究似乎印证这一点[46]；还有药物基源的认定问题等。

（2）对于一些毒药与毒药配伍的反药同用情况，或现代研究证实其“致毒增毒”机制主要为体内相互作用的反药配伍，还有未列入“十八反、十九畏”但临床确有增毒现象的药物联用情况，宜列为需要密切关注的配伍使用范畴，可进行较为严格的处方点评策略。

（3）对于介于两者之间的情况，可以根据各医疗机构的实际情况和既往经验，选择性地进行点评。同时，无论采取何种方式，均应该与临床保持密切联系，有条件时可以对真实世界的中成药反药同用患者进行追踪与随访，积累临床资料进行分析。

4.2 无论是否配伍反药，重视毒性中药饮片和含毒中成药的合理使用  越来越多的研究认为，十八反、十九畏配伍禁忌理论最大的问题和缺陷在于难以厘清反药配伍使用后出现的不良反应，究竟是毒性饮片自身的问题，还是配伍的原因？ 实际上，从学术研究和机制探索的角度看，阐明毒性作用是不是与反药配伍后血药浓度、组织代谢、受体环境等变化有相关性是十分重要的；但从临床角度看，无论是否配伍，患者使用毒性饮片或含毒性饮片的中成药时，都需要适应证、机体状态、用法用量、煎煮方式、宜忌事项等方面的匹配与明确，病情和症状的改善程度需要密切监测，出现不良反应后的解救措施也需要提前告知，以保证安全性和有效性。在此方面，很多医疗机构进行了有益尝试，例如针对占比较广和容易出现反药配伍的骨伤科中成药，设计了干预药品使用的标准操作规程[66]，汇编了临床安全合理用药的操作指南[67]等。

另外，近年还发现了很多未进入十八反、十九畏的类似于“相反”关系的药对配伍，例如麝香的中枢兴奋作用可增强莽草、马钱子的急性毒性，延胡索与马钱子配伍增强毒性，各种含汞药物（如朱砂、轻粉、升药）与含碘药物（如海藻、昆布）配伍产生游离汞而致毒等[36]，还有现代研究已阐明毒性成分的毒性中药的应用，例如马兜铃、千里光、佩兰等[6]，也应该在临床实际工作包括中成药的联合使用中给予重点关注，而不仅仅限于十八反、十九畏。

4.3 尝试中成药配伍联用处方权限和点评策略的分类管理  在目前中成药存在较大程度的滥用和误用的现实情况下，可以采用处方权限管制或者处方药品数量管制的方法进行管理，保证中成药的安全使用。例如，一些医疗机构将单张处方口服中成药数量限制在2种的方法就是有益的尝试。同时，可以限定具有中成药处方权限的医师条件，例如限定为仅能由中医师开具、或是增加仅能由副高级职称以上西医师开具、或是增加仅能由参加过中成药合理用药专项培训或继续教育培训并取得结业证书的西医师开具等。就中成药配伍联用而言，可以区别中医师和西医师进行管理，例如对于中医师给予更宽松的配伍自由而对于西医师给予更严格的品种管制。同时，宜实行差异化的点评策略，不仅如前所述对涉及配伍禁忌的 3 种不同处方设定不同的点评方法（见“4.1”），而且也宜对配伍后具有潜在致毒增毒作用的药品联用进行区别对待，可以模仿 Medscape数据库对于化学药物相互作用的管理模式，将不良相互作用分为禁忌（Contraindicated）、严重-选择使用（Serious-Use Alternative）、明显-密切监测（Significant-Monitor Closely）、不明显（Minor）这四类进行等级化管理和指导临床。总而言之，无论是处方权限还是点评方案，均宜采用差异化的区别对待策略，以适应传统配伍禁忌的复杂情况和各自医疗机构的实际情况。

参考文献（略）