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[转载]鲁凤民:如何描述慢性乙肝病毒感染的自然病程更为接近真实?——兼与学界同仁商榷

已有 1193 次阅读 2022-10-22 08:24 |个人分类:肝病手记|系统分类:观点评述|文章来源:转载

资料来源:片警实验室 2022-10-16 16:21

HBV感染的血清病毒学指标HBeAg,最初被称为是乙肝病毒(HBV)细胞外的(extracellular)病毒抗原。上世纪80年代初,来自欧、美的临床医生发现,当慢性乙型肝炎(CHB)患者的血清HBeAg消失及抗-HBe抗体阳转(即血清学转换)后,患者的血清HBV DNA水平往往会有显著降低、反映肝损伤的血清生化指标ALT复常且患者肝组织炎症显著改善。当时的人们曾乐观地将这些血清HBsAg依然阳性的患者称为HBeAg阴性的“病毒健康携带状态”。我国台湾地区的学者进一步发现,在年轻的患者中总有一组血清HBV DNA水平高但却无明显肝损伤的HBeAg阳性的感染者。考虑到HBV本身无心导致病变,这些学者在1985年将这些缺乏免疫病理损伤的感染者描述为处于免疫耐受状态,正式引入了慢性HBV感染的免疫耐受状态的概念。在观察到“病毒健康携带状态”患者会发生肝炎复发后,Anna Lok 教授等于2006年正式提出将慢性HBV感染自然进程调整为:免疫耐受、免疫激活(或免疫清除)、非活动携带及再活动期等4个时相。但随着学界对是否存在真实的“免疫耐受”状态提出质疑,2017年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver,EASL)的新版指南弱化了各疾病状态与CHB自然进程的时空对应关系,将慢性HBV感染者按照其病毒学特征和肝脏损伤的生化指标、肝组织病理损伤及临床表现分为4种疾病状态:HBeAg阳性慢性感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性感染和HBeAg阴性CHB。随后,美国肝病学学会(AASLD)在2018年更新其指南时则将患者按疾病状态定义为免疫耐受CHB(HBeAg阳性)、免疫活动CHB(HBeAg阳性或阴性)、非活动CHB(HBeAg阴性,抗HBe阳性)。

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尽管学界对是否存在真实“免疫耐受”状态存疑,考虑到我国的慢性HBV感染途径多为母婴垂直传播和婴幼儿时期的感染,较欧美性传播为主更易于发生免疫耐受,我国的新版指南(2019年)仍保留了免疫耐受的概念,并将自然进程的四个时期与临床诊断进行了对应。我们认为,这种将国际观点与我国实际相结合的描述值得肯定。但我们注意到,该新版指南仍以图表的方式将慢性HBV感染者的几种疾病状态与自然进程进行了时空关系的对应(见表一,图片来自网络),容易使读者在理解患者的病程转归时将HBeAg阴性慢性乙肝全部归为“免疫控制后”进入的“再活动期”,而忽略处于“免疫活动期”的HBeAg阳性CHB患者会随宿主免疫的持续作用发生HBeAg阴转、成为HBeAg阴性CHB患者的可能性,从而造成对自然进程与临床诊断关系上的误读。

为正确理解自然进程的时空顺序,并将之与新的临床诊断(HBeAg阳性感染及阳性慢乙肝、HBeAg阴性感染及慢乙肝)更好地对应,我们与第五临床医学中心团队合作,开展了一项有关自然病程的回顾性队列分析。基于患者年龄不易受疾病进展影响的观点,依据下表(表2)的年龄数据将慢性HBV感染的疾病自然进程与临床诊断进行了顺序上的调整。并应学报北医建校“110”周年纪念特刊的邀请撰写了此文,阐述对慢性乙肝病毒感染的自然病程之拙见。

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从队列中患者年龄段的时空顺序看,符合现指南定义的HBeAg阴性CHB患者中位年龄(37岁)略低于HBeAg阴性感染者(39岁),不能排除是免疫活跃期的HBeAg阳性CHB患者在免疫清除的压力下发生了伴有病毒复制显著抑制的HBeAg阴转。据此建议我国慢性HBV感染自然进程的主体时空顺序更可能是:免疫耐受(HBeAg阳性慢性感染);免疫活动状态下的HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB ;免疫控制(HBeAg阴性慢性感染 );再活动的HBeAg阴性CHB(注:部分可出现HBeAg复阳)(详见下表)。

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文献来源:王雷婕,李明蔚,刘燕娜,陈香梅,赵景民,刘树红,鲁凤民. 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程特征[J]. 北京大学学报(医学版),2022,54(5):920-926.



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