（三）征战“三衰”

1. 概述

“三衰”是一个过时的说法，即呼吸衰竭、循环衰竭和肾衰竭，现在称之为多脏器功能衰竭（mul-tiple organ failure，MOF）。MOF的发病机理非常复杂，多数观点认为，尽管病因多种多样，导致MOF发生发展的机制是共同的。当机体经受打击后，发生全身性自我破坏性炎性反应过程，称为全身性炎性反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）。在感染或无感染的情况下均可发生SIRS，SIRS最终导致MOF。

MOF的主要治疗措施包括：（1）消除引起MOF的病因和诱因，治疗原发疾病；（2）改善和维持组织充分氧合；（3）保护肝、肾功能；（4）营养支持及代谢调理；（5）合理应用抗生素；（6）抗氧化剂、自由基清除剂的应用；（7）特异性治疗。

其中，保护肝、肾和呼吸功能具有重要意义，本节通过呼吸机、血液透析、人工肝三方面技术的发展史，来勾勒人类征战脏器功能衰竭的艰辛历程。实际上不仅如此，人们今天已经从呼吸机到肺移植，从血液透析到肾移植，从人工肝到肝移植和肝肾联合移植，现代传染病学正在将传统的内外科技术融为一体，来共同面对多脏器功能衰竭的医学难题。

2. 呼吸机简史

读者也许不会忘记，在新型冠状病毒性肺炎爆发之初，各国制造、采购和储备呼吸机风行一时。因为，呼吸机是当前大型医院必备的抢救设备，它通过机械装置根据不同的治疗目的，为呼吸功能不全的危重病人提供呼吸支持，是延长病人生命为进一步治疗争取宝贵时间的重要工具。

呼吸机的雏型产生于文艺复兴之后。1543年，Vesalius首次对猪进行气管切开并置入气管导管成功，进而证实通过气管导管施以正压能使动物的肺膨胀。1667年，Hooke在狗身上成功重复了这一实验并首次应用风箱技术成功地进行了正压通气。1792年，Curry首次在人身上成功进行了气管插管，此后，这种简单的由手动进行人工通气的风箱技术在欧洲较广泛地被用于溺水者的复苏。但由于该技术极其粗糙并且缺乏应用经验，应用后并发症多，成功率低。1832年Dalziel设计出一个密封的风箱装置，通过箱内的压力变化而进行通气。但由于这种箱式负压通气机需人工提供动力，因而其发展和应用大为受限。

1928年10月，Drinker和Shaw成功研制了一台被世人称为“铁肺”的箱式体外负压通气机，治疗一个因脊髓灰质炎呼吸衷竭而昏迷的8岁女孩获得成功，开创了机械通气史上的一个里程碑。在30至40年代欧美脊髓灰质炎大流行时，铁肺、双人铁肺、胸甲式和带式等体个负压通气机大量应用于临床，尽管取得了一些效果，但其固有的缺陷暴露无遗：一是疗效极低，其治疗呼吸衷竭的总死亡率高达80%，对战伤所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的治疗未获成功；二是气道管理困难，气道分泌物难以排出；三是不能应用于外科手术麻醉中。

后来，由于人工气道技术的完善和喉镜直视下气管插管方法的建立，正压通气方法在外科和麻醉学科领域得到较为迅猛的发展。1940年，Frenkner和Crafoord合作，发明了第一台间歇正压通气（IPPV）麻醉机（apiropulsator），应用于胸外科手术患者和战伤ARDS的抢救获得成功。1946年，美国Bennett公司研制出第一台初具现代呼吸机基本结构的间歇正压呼吸机并应用于临床。自此气控-气动压力限制型呼吸机一度成为正压通气机的主流形式。这一时期的主要代表机型为Bennet PR-1A和Bird mark VII等，属于现代第一代呼吸机。但在临床实践中发现这类正压呼吸机常常不能保证有效的潮气量。为弥补这一不足，设计者们首先开发了容量监测功能装置，然后开始探索研制容量限制型呼吸机。1950年，瑞典的Engstrom研制出世界上第一台容量转换型呼吸机，标志着第二代现代呼吸机的诞生。自此，正压通气技术达到了一个新的水平。

这些早期的现代呼吸机采用的是活塞、风箱等气控、气动机械性技术，灵敏性不高，监测功能不完善。至60至70年代，随着物理学的发展，电子技术被引进到呼吸机的设计中，气动能源实现了电子设备控制；由电位计所控制的容量压力监测系统和报警系统亦被开发出来，这些都大大方便了临床实践。这类由电子设备控制的第二代呼吸机具有代表性的主要有Bennett MA、Engstrom 200和Servo 900等型呼吸机。这一时期，随着大量临床经验的积累和研究，一些新的机械通气观念和技术得以发展和应用，如呼气末正压（PEEP）、持续气道正压（CPAP）、间歇指令通气（IMV）、同步间歇指令通气（SIMV）和T型管技术。

自80年代以来，随着人们对呼吸生理的深入了解，新的设计思想（如流体控制原理）的采用，以及电子计算机技术的引进，设计者们研制出多种第三代新型呼吸机。它们的功能齐全，性能先进，可靠耐用，集定压定容于一体，兼容多种新的大有前途的通气模式，部分机型还具备智能化功能。

近20年来，呼吸机的发展非常迅速，临床应用日趋广泛，已经积累了不少经验，有关呼吸机对人体的影响也有了更多的了解，同时也发现了一些亟待解决的问题，临床上也提出了一些新的要求，正是这些问题和要求促进了呼吸机的发展。为了满足这些要求，目前新一代的呼吸机的性能较以往有了很大的改善。如在呼气、吸气 转换上，高档机均有两种以上的切换方式；在通气上力求使病人更舒适，减少病人的呼吸功，触发的敏感度越来越高；而最关键的是计算机在呼吸机上应用，微机替 代电子控制不但减低了成本，而且误差小，操作更直观、方便，计算机具有自检系统，可以自我检查故障，缩短保养和维修的时间。

可以预测，未来的呼吸机将绝大多数用微机控制，各种性能更完善，操作更直观，实现确实的人机对话。现在的呼吸机本身并不能改善换气功能，这将是未来留给人们的一个重要课题。

3. 人工肾简史

人工肾（目前即血液透析机）是代偿人体肾脏功能，清除代谢废物的机器。其工作的原理是透析和超滤。通过人工肾，得以清除代谢废物和潴留的水分，保持体内水、电解质、酸碱平衡。它的发明、改进与完善与尿毒症的治疗休戚相关，也因此开创了肾衰竭干预的新纪元。人工肾的发展与应用材料、机械制造、材料力学、生物力学、电子学、工程技术学以及计算机技术密不可分。

1854 年，苏格兰生化学家Thomas Graham首次引入了“透析”的概念；1913 年，美国约翰霍普金斯大学三位美国药理学家John Abel，Rowntree和Turner通过长期的试验，用火胶棉膜做成管状透析装置，将用水蛭素抗凝的动物血抽出，流经置于盐溶液中多孔的管状透析装置，然后输回动物体内，发明了人工肾的雏形。此后，他们又提出血浆转换术的方法。

1924-1928 年, 德国科学家Georg Haas 首次将血液透析疗法用于患有急性肾衰的病人, 但由于治疗时间过短而未取得明显的疗效。1939 年，荷兰医生Willem J.Kolff用肝素代替有高度抗原性的水蛭素，用薄的赛璐玢膜代替了火胶棉膜，在荷兰发明了“转鼓式血透机”。1944 年，在工业家Mr.H.Th.J.Berk 的帮助下，Kolff 发明了世界上第一个用于临床的人工肾，并治疗了16 例急性肾衰的病人，取得了初步疗效。

1950 年，Kolff 来到美国波斯顿与George Thorn 合作，完成了以单纯管型与多绕管型为特征的Kolff-Brigham 人工肾的制作，从而为首例肾移植铺平了道路。Kolff 在犹他州Steve Jacobsen 实验室与Todd Johnson, David Knutti 共同发明了佩带式人工肾（WAK），获得FDA 的销售许可，进入商业化生产。此后又发明了洗涤肾和“wind themy ourself”肾，并致力于降低透析费用,使慢性终末期肾病患者的肾移植变得容易。这时人工肾虽然解决了急性肾衰的治疗问题，但由于技术的原因对慢性肾衰却无能为力。

1960 年，美国华盛顿大学的Belding H. Scribner 用聚氯乙烯管缝合在病人的血管中，然后与人工肾相联，治疗结束时采用“斯克里勃纳分流术”，避免了反复切开病人血管，较好地解决了循环路径的问题，极大地延长了患者的生命。因此，他与Willem J.Kolff 共享2002年度的美国工程大奖拉斯奖。

在60 年代初，根据“中分子物质”学说，发明了平板型（Kiil 型）与多层平板型的人工肾。1967 年，Seattle 与A.L. Babb 改进了比例泵系统，发明了自动家用的人工肾。

1966年，美国医生Brescia 和Cimino 针对Scribner 外瘘易致栓堵和感染的缺点，直接把桡动脉和邻近的一条静脉进行吻合，建成皮下动静脉瘘管。内瘘的建立是透析史上的一个里程碑。

1968 年，Kolff 进一步发明了家用型肾透析仪, 以降低长期透析的费用。在环孢素A 的帮助下，使得血浆蛋白的膜分离率明显的提高，从而使肾移植更容易，终末期肾病患者的长期的透析成为可能。

70 年代，人工肾向中空纤维化，小型化、家庭化、便携化的方向发展，出现了血透、血滤相结合的复合疗法。Dr. U. R.Shettigar 发明了串联透析器，将不同的滤过膜装在同一个透析器中以清除不同分子量的毒素，使得无用的球蛋白与有用的白蛋白得以分离，并取得了更好的效果。

1976年，Burton 创造了血液滤过技术，并进行了多中心的临床实验评估。1977 年，Kramer 在德国的Gottingen 发明了持续性动静脉血液滤过技术（CAVH）以减少了透析液和溶质的消耗，保证重症监护患者血流动力学的稳定。使人工肾对重症的急性肾衰的治疗更为有效。

90 年代初，可移植混合型的生物人工肾已具雏型，已在小鼠体内进行了可移植的肠－血液滤器混合肾的实验。模拟的尿血浆激肽和其盐的水平成为混合肾功能的一个指标，当然，它的发明到临床应用还存在着许多具体问题。

今天的人工肾已有了很大的改进，再生纤维素膜、改良的纤维素膜、合成聚合物膜等透析效果及生物相容性更好的材料的选用，自动监护装置和科学的透析液配方的采用，使透析变得更安全、有效。

美国密歇根大学的休姆博士从1989 年开始进行了生物人工肾的研究。生物人工肾是由生物人工血滤器和生物人工肾小管辅助（RAD）两部分组成的，具有肾小球的滤过、分泌和肾小管细胞的重吸收、内分泌和代谢的功能。并使仿生肾的使用成为可能。未来的人工肾将向着能植于体内的仿生肾发展，使患者能摆脱费时费力，冗长的血液透析。

4. 人工肝概况

人工肝技术是 20 世纪 50 年代开始逐渐发展起来的体外肝脏功能支持技术。通过一个体外机械、理化或生物性装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞的再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。随着材料学、细胞工程学及临床医学的不断发展，人工肝技术已经成为肝衰竭治疗不可缺少的治疗手段。

根据组成和性质，人工肝技术目前主要分为3 型：非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。非生物型人工肝通过机械、理化装置来清除毒素，部分兼有补充体内重要物质和调节内环境的功能。生物型人工肝是将肝细胞与特殊装置结合构成的人工肝支持系统，体外培养的肝细胞替代受损肝脏来发挥生物转化、代谢及合成等功能，是今后人工肝发展的方向，但目前尚处于动物实验或临床试验阶段。混合型人工肝是生物型人工肝与非生物型人工肝相结合共同构成的人工肝支持系统，受限于生物型人工肝发展，目前的临床应用也仅处于起步阶段。

（1）非生物型人工肝：由于肝衰竭时产生的毒素种类较多，既有水溶性的中、小分子毒素，也有脂溶性的蛋白结合毒素，针对所清除的毒素不同，相应的人工肝技术应运而生。这些非生物型人工肝主要包括血浆置换（plasma exchange，PE）、胆红素吸附（bilirubin adsorption，BA）、连续血液净化（continuous blood purification，CBP）、血浆透析滤过（plasma diafiltration，PDF）、反复通过白蛋白透析、分子吸附再循环系统（molecular adsorbent recirculating system，MARS）、Prometheus 系统等。在临床上，应根据患者病情不同及所清除的目标毒素不同，选用不同的人工肝技术；将不同的非生物型人工肝技术联合应用，利用其各自优势取长补短，可以得到更好的治疗效果。

（2）生物型人工肝：不仅可以替代肝脏的解毒功能，还同时具有物质代谢、生物合成转化以及分泌生长因子等功能。生物型人工肝主要由肝细胞、生物反应器以及体外循环装置3个部分组成，其原理是通过体外循环装置将肝衰竭患者的血液或血浆引入生物反应器内，与其中包含的肝细胞进行物质交换发挥解毒、合成、分泌及代谢等作用。肝细胞是生物型人工肝的关键组成部分，其来源及研究方向主要包括以下几种：①人类原代肝细胞；②人肝细胞株；③猪原代肝细胞；④与非实质细胞共同培养的肝细胞；⑤干细胞培养获得肝细胞。