自身免疫性神经炎症（如多发性硬化症MS和自身免疫性脑炎AE）导致神经元死亡的机制是当前神经免疫学研究的前沿与核心。传统观点认为神经元是炎症的被动受害者，但近年研究揭示，神经元会主动启动一套复杂的“神经炎症应激反应”（NISR），整合免疫信号与代谢紊乱，最终导向多种形式的程序性细胞死亡。以下将综合最新研究，从多个层面系统阐述其核心机制。

一、核心触发：免疫系统异常激活与神经元靶向

自身免疫性神经炎症的始动环节是免疫系统异常攻击中枢神经系统。这涉及自身抗体介导的神经损伤和T细胞驱动的炎症反应。

1. 体液免疫攻击：在自身免疫性脑炎（AE）中，患者体内产生针对神经元表面或细胞内蛋白的自身抗体（如抗NMDAR、抗LGI1、抗GABABR抗体）。这些抗体可直接阻断神经信号传递（如抗NMDAR抗体抑制谷氨酸受体功能），或引发补体激活等反应，导致神经元功能障碍或死亡。

2. 细胞免疫浸润：在多发性硬化症（MS）等疾病中，自身反应性T细胞（如Th1、Th17）浸润脑组织，释放大量促炎细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。这些细胞因子不仅直接损伤神经元，更是启动神经元内部应激程序的关键信号。

二、信号整合：神经元内的“主控开关”与应激反应

神经元并非被动承受攻击，而是通过特定的分子“主控开关”整合外部的炎症与兴奋性毒性信号，启动有害的NISR。

1. STING通路的核心枢纽作用：最新研究发现，干扰素基因刺激因子（STING）在炎症条件下于神经元中特异性表达，成为整合炎症与谷氨酸信号的核心调控因子。在稳态下，STING与内质网钙感应蛋白STIM1结合。当神经炎症发生时，谷氨酸兴奋性毒性导致内质网钙耗竭，触发STIM1迁移，从而使STING解离并激活。激活的STING并不走经典的I型干扰素通路，而是启动一条非经典通路，最终导致神经元铁死亡。

2. 表观遗传调控因子G9a的参与：炎症和谷氨酸兴奋性毒性可诱导神经元中组蛋白甲基转移酶G9a的表达与活化，催化抑制性组蛋白标记H3K9me2。G9a通过表观遗传学方式抑制一系列抗铁死亡基因的转录，降低细胞内谷胱甘肽（GSH）水平，从而将神经元推向铁死亡的边缘。

三、执行层面：代谢重编程与细胞死亡程序

上述信号整合后，通过干扰神经元的关键代谢和稳态，最终执行细胞死亡。铁死亡是近年来被确认在此过程中扮演关键角色的死亡方式。

1. 免疫蛋白酶体-PFKFB3-代谢轴：炎症因子IFN-γ诱导神经元表达免疫蛋白酶体亚基PSMB8，反而损害了蛋白酶体的整体功能。功能失调的蛋白酶体无法有效降解糖酵解关键调控因子PFKFB3，导致其积累。PFKFB3积累引发神经元代谢重编程：糖酵解异常增强，而用于抗氧化的磷酸戊糖途径（PPP）受到抑制。其结果是抗氧化关键分子NADPH和谷胱甘肽（GSH）耗竭，神经元抗氧化能力崩溃，对铁死亡的敏感性急剧增加。

2. STING-自噬-GPX4降解轴：如前所述，激活的神经元STING通路会诱导自噬的发生。这种自噬特异性地降解了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）——一种防止脂质过氧化、抑制铁死亡的关键酶。GPX4的丢失直接导致脂质过氧化产物堆积，不可逆地引发神经元铁死亡。

3. 其他协同损伤机制：

• 兴奋性毒性：细胞外过量谷氨酸持续激活NMDA受体，导致钙离子内流超载，不仅激活上述STING通路，也直接引起线粒体功能障碍和活性氧（ROS）爆发。

• 氧化应激：上述所有通路（代谢改变、GPX4降解、钙超载）共同导致神经元内氧化还原稳态失衡，ROS大量积累，加剧细胞损伤。

• 炎症小体激活：研究也提示NLRP3炎性小体在MS/EAE模型中激活，促进IL-1β等促炎因子成熟，放大炎症并可能间接影响神经元存活。

四、治疗启示：从免疫抑制到神经保护

机制研究的深入为治疗策略带来了范式转变，即从单纯的免疫抑制转向针对神经元的靶向神经保护。

1. 靶向STING通路：使用STING拮抗剂（如C176、H151）在动物模型中可有效减少神经元铁死亡，改善神经功能。

2. 靶向代谢关键节点：抑制PSMB8或PFKFB3，能够逆转异常的糖酵解，恢复抗氧化能力，在EAE模型中显示出保护神经元、减轻疾病严重程度的效果。

3. 靶向表观遗传调控：使用G9a抑制剂（如UNC0642）可以恢复抗铁死亡基因表达，减少氧化应激和神经元丢失。

4. 补充代谢底物：补充NAD+在EAE模型中显示出抗炎和神经保护作用，其机制可能与调节自噬和抑制NLRP3炎性小体有关。

总结：自身免疫性神经炎症导致神经元死亡是一个多层面、动态联动的过程。它始于外周免疫系统的异常攻击，关键在于神经元内STING、免疫蛋白酶体、G9a等分子开关对炎症和兴奋性毒性信号的整合，最终通过代谢重编程（糖酵解/PPP失衡）和关键抗氧化体系（GPX4/GSH）崩溃，将神经元推向铁死亡这一终极结局。这一复杂机制的阐明，为开发直接保护神经元、阻止神经退行性进展的全新疗法提供了系列精准靶点。

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