科学家揭开“僵尸细胞”致命弱点，癌症治疗新希望浮现
诸平
据《科技日报》（scitechdaily）网站2026年5月2日报道，科学家揭开“僵尸细胞”致命弱点，癌症治疗新希望浮现（Scientists Uncover Fatal Weakness in “Zombie Cells” Linked to Cancer）。
僵尸细胞的一个新发现的弱点可能会打开一扇门，通过改变它们自己的生存策略来更精确地治疗癌症(A newly identified weakness in “zombie” cells may open the door to more precise cancer treatments by turning their own survival strategy against them)。
肿瘤里有一群既不增殖也不消亡的细胞，科学家叫它们衰老细胞（senescent cells），也有人称其为"僵尸细胞"（“Zombie Cells”）。一类新的药物利用了最近发现的僵尸细胞或衰老细胞的弱点，为癌症和与年龄有关的疾病的潜在治疗打开了大门。
英国医学研究理事会(Medical Research Council简称MRC)医学科学实验室（Laboratory of Medical Sciences简称LMS）和英国伦敦帝国理工学院（Imperial College London）的研究人员发现，这些细胞处于微妙的平衡状态。它们积累了大量的铁和其他有害分子，这些分子将它们推向细胞死亡，但它们通过产生大量的保护性蛋白质而存活下来。
破坏这种防御会使它们失去保护，使细胞变得脆弱。这种策略可以与现有的治疗方法一起使用，以改善癌症患者的预后。
衰老细胞在癌症中的双刃剑作用（The Double-Edged Role of Senescent Cells in Cancer）
它们长期以来被认为是一类处于灰色地带的存在，不扩张肿瘤，似乎也没什么直接危害。然而越来越多的证据表明，这种判断严重低估了它们的破坏力。来自英国医学研究委员会医学科学实验室和帝国理工学院的研究团队，近日在《自然·细胞生物学》上发表了一项新研究，不仅揭示了衰老细胞在癌症中扮演的复杂角色，更找到了一个以前从未被充分利用的致命弱点。
衰老细胞在癌症中的双刃剑作用(The Double-Edged Role of Senescent Cells in Cancer)
癌症是通过不受控制的细胞分裂而发展起来的，然而许多肿瘤也包含一个不再分裂的细胞子集。这些细胞被称为衰老细胞。化疗通常会增加它们的数量，因为它可以减缓肿瘤的生长。
虽然这些细胞不直接扩大肿瘤，但它们仍然有助于疾病的进展。衰老细胞释放影响附近细胞的信号分子，促进肿瘤生长、扩散和有害的免疫反应。它们还与纤维化等与年龄有关的疾病有关。由于这些影响，科学家们越来越专注于寻找有选择地消除衰老细胞的方法。
https://scitechdaily.com/scientists-uncover-fatal-weakness-in-zombie-cells-linked-to-cancer/
发表在《自然细胞生物学》（Nature Cell Biology）上的相关研究的第一作者、医学科学实验室（LMS）的博士后研究员Mariantonietta D Ambrosio描述了对这些细胞发生了怎样变化的看法：“衰老一直被认为是积极的，因为衰老细胞不会增殖，而这是癌症的核心特征。正常的化疗会导致衰老，阻止癌细胞的增殖，因此肿瘤不会变大。但随着时间的推移，你也会看到衰老细胞的消极一面，因为它们会分泌很多影响邻近细胞的因素，并诱导更多的增殖、转移和免疫系统不良部分的聚集，这将激发肿瘤中更强的攻击性。出于这个原因，我们试图找到一些能够杀死衰老细胞的药物。”
测试1万种可能的药物(Testing 10,000 possible drugs)
为了确定可能的治疗方法，研究人员进行了大量的筛查工作。他们与帝国理工学院医学化学系（Imperial’s Department of Medicinal Chemistry）的研究人员合作，专注于一组被称为共价化合物的抑制剂。这些分子与它们的靶标形成牢固的化学键，使它们能够阻断通常难以用传统药物靶向的蛋白质。
研究小组在衰老细胞和正常细胞上测试了1万种不同的化合物。他们的目标是找到选择性杀死衰老细胞的化合物。具有这种特性的药物被称为抗衰老药物（senolytic），这意味着它们能特异性地消除衰老细胞。在这个过程中，出现了4种有希望的候选者。其中3个靶向一种名为GPX4的蛋白质，这种蛋白质在保护细胞免受损伤方面起着关键作用。
GPX4有助于防止铁死亡（ferroptosis），铁死亡是一种由高铁水平和活性氧有害分子引发的细胞死亡。科学家们最近才发现，铁死亡是衰老细胞的一个弱点。
Mariantonietta D Ambrosio说，“最近的论文已经证明了衰老细胞对铁死亡的这种倾向，但这是一种新的衰老脆弱性（senescence vulnerability），它给我们创造了一个可利用的机会。因此，现在有研究寻找抗衰老药物通过铁死亡杀死细胞。”
衰老细胞积累了大量的铁和其他有害因素，这使得它们特别容易发生铁死亡。为了生存，它们会产生高水平的GPX4。这就好比在脚踝受伤的情况下服用止痛药继续跑步。潜在的损害仍然存在，但其直接影响被掩盖了。移除这种保护会暴露出伤害的全部影响。
当GPX4被阻断时，这个保护系统失效，铁死亡不可避免。其结果是衰老细胞的选择性死亡。
改善了三种癌症模型的预后（Improved outcomes in three cancer models）
研究人员在三种癌症小鼠模型中测试了这些化合物，并观察到由于衰老细胞的去除，每种情况下的结果都有所改善。这些发现表明，靶向这些细胞可以加强目前的癌症治疗。
“在小鼠模型中，我们看到这些药物缩小了肿瘤大小，提高了生存率。现在我们需要关注对免疫系统的影响。这种改善是否也唤醒了免疫系统中有助于杀死肿瘤的好的一面——T细胞（T cells），自然杀伤细胞（natural killer cells）？”资深作者、LMS衰老小组负责人Jesus Gil教授说。
“一旦我们了解了更多，下一步就是了解哪种癌细胞类型或特定的患者可能对这种治疗有更好的反应。例如，如果接受化疗的患者过度表达GPX4，那么你可以将这种方法与现有药物结合使用，以提高疗效。”
这项工作强调了衰老细胞作为一个有希望但未充分利用的癌症治疗靶点。Mariantonietta D Ambrosio补充说：“针对衰老是癌症治疗的一个巨大机会，最终它可以在化疗和免疫治疗之外发挥辅助作用。”
参与本研究的还有来自瑞士贝林佐纳肿瘤研究所｛Institute of Oncology Research (IOR) in Bellinzona, Switzerland｝和德国蒂宾根大学M3研究中心（M3 Research Centre at the University of Tübingen in Germany）的研究人员。
关于GPX4的简单说明
上述提及到GPX4，不妨顺便多说几句。
GPX是谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase）的英文缩写，它是生物体内一种重要的抗氧化酶。GPX4是谷胱甘肽过氧化物酶家族｛glutathione peroxidase (GPX) family｝中的一员，即磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶（Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase简称PHGPx或GPX4）。就其分布而言，PHGPx主要定位于细胞膜和线粒体膜，对生物膜上的磷脂氢过氧化物有特异性的还原作用，对于维持生物膜的稳定性至关重要。PHGPx是哺乳动物中发现的第二种Se蛋白酶,因它能特异性地还原过氧化的磷脂,故名为磷脂过氧化氢谷胱甘肽过氧化物酶(PHGPx)。PHGPx是一单体酶,活性中心含有硒(Se)半胱氨酸,结合一个Se原子。PHGPx的独特性在于能作用于过氧化的磷脂,胆固醇,使之还原成醇的衍生物。PHGPx分布广泛,几乎存在于除红细胞以外的所有组织和器官，其中哺乳动物睾丸中的PHGPx活性很高,几乎可以代表睾丸中的Se的含量。
GPX4与GPX家族其他成员结构有所不同，是唯一能够还原膜结合磷脂氢过氧化物的谷胱甘肽过氧化物酶。它广泛分布于人体各种组织细胞中，在睾丸、大脑、心脏等组织中表达水平相对较高。GPX4可以直接还原细胞膜上的磷脂氢过氧化物（PLOOH）以及胆固醇氢过氧化物，而不仅仅局限于游离的过氧化氢和小分子有机过氧化物。它以谷胱甘肽（GSH）为还原剂，将PLOOH还原为相应的磷脂醇（PLOH），从而避免细胞膜上脂质过氧化链式反应的发生。反应式（Fig.3）：
GPX4的生理功能主要包括：其一是维持细胞膜稳定性：通过清除膜上的磷脂氢过氧化物，GPX4能够防止细胞膜脂质过氧化，维持细胞膜的流动性和完整性，保证细胞的正常功能。例如，在精子细胞中，GPX4对于维持精子细胞膜的稳定性和精子的活力至关重要。其次是抑制铁死亡：铁死亡是一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式，其特征是细胞内脂质过氧化物的大量积累。GPX4是抑制铁死亡的关键因子，它可以及时清除细胞内产生的脂质过氧化物，阻断铁死亡的发生。其三是参与生殖过程：在生殖系统中，GPX4发挥着重要作用。在雄性生殖中，它对精子的发生、成熟和功能维持具有重要意义；在雌性生殖中，也与卵子的质量和胚胎发育等过程相关。在精子发生的早期，GPX4被认为可以保护发育中的精子免受氧化应激诱导的DNA损伤，然而，在精子发生的后期，GPX4通过与中间区域蛋白质的交联，成为环绕鞭毛的线粒体鞘的结构成分，从而提供精子中部的完整性，而鞭毛是精子稳定性和运动性的重要组成部分。有研究结果显示，精子的结构完整性和活力都与GPX4的浓度直接相关。同样，与对照组相比，不育男性的剩余GPX4活性显著降低，特别是在少弱动精子男性中降低。最重要的是，这种活动与向前运动性直接相关，但也与活力和结构完整性相关。GPX4的临床意义主要包括疾病发生发展：GPX4表达异常或功能缺陷与多种疾病的发生发展密切相关。例如，在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，GPX4水平下降，导致神经元细胞内脂质过氧化增加，引发细胞损伤和死亡；在癌症中，GPX4的异常表达可能影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，并且与肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性有关。GPX4的异常与不孕不育有关。除了两种特殊的硒蛋白（GPX4, SELENOP）外，其他硒蛋白如GPX1和GPX3也在男性生殖组织和分泌物中表达，并与男性生殖能力有关。有报道称，硒处理（5 μg/mL亚硒酸钠）显著提高了42名临床健康伊朗男性冷冻保存精液的精子质量和活力。在一组低生育能力男性中，每天补充100g硒，持续三个月后，精子活力显著增强。在接受硒补充剂的人群中，11%的男性获得了父亲身份，而安慰剂组则没有。治疗靶点：由于GPX4在铁死亡调控中的关键作用，它成为了治疗相关疾病的潜在靶点。一方面，对于一些需要促进肿瘤细胞铁死亡的癌症治疗，抑制GPX4的活性可能增强肿瘤细胞对治疗的敏感性；另一方面，在一些因氧化应激和铁死亡导致的疾病（如缺血再灌注损伤、神经退行性疾病）中，提高GPX4的活性或表达可能具有治疗作用。从过去的研究（动物和人类）的观察中可以明显看出，硒对精子发生和男性生育是必不可少的，可能是因为它在调节抗氧化防御机制和其他必要的生物途径以及氧化还原敏感转录因子中起着至关重要的作用。在男性领域，越来越多的文献阐述了硒的潜在分子机制，相关证据表明硒在精子中具有结构性作用，其作用是由一种特殊且典型的硒蛋白GPX4介导的，并与精子活力、染色质完整性和生育率有关。此外，在睾丸中为某些硒蛋白的合成输送足够的硒对于正常的精子发生和类固醇生物合成是非常重要的。因此，它的缺乏或过量补充可能会停止正常的精子发生过程，并在大范围内，整体生殖效率，并可能导致男性不育。动物和人类生殖中硒生物学的有些问题仍未得到解答。对这些科学问题的深入思考，以及对硒和硒蛋白可能功能的进一步了解，将有助于进一步解释硒对男性生殖能力和健康的可能影响。更多消息请注意浏览相关报道（https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6719970/）
上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道。
Mariantonietta D’Ambrosio, Matthew E. H. White, Efthymios S. Gavriil, Laura Bousset, Jodie Birch, Aleksandra Gruevska, Emiliano Pasquini, Manuel Colucci, Winnie Fong, Simone Mosole, Aurora Valdata, Dimitris Veroutis, Katie Tyson, Vikas Ranvir, Sandra Prokosch, Joaquim Pombo, Aoki Ardisson, Sanjay Khadayate, George Young, Alex Montoya, Georgia Roumelioti, Jack Houghton, Jianan Lu, Pavel V. Shliaha, Elena De Vita, Santiago Vernia, Vassilis G. Gorgoulis, Suchira Gallage, Mathias Heikenwälder, Zoe Hall, Andrea Alimonti, Iain A. McNeish, Edward W. Tate, Jesús Gil. Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability. Nature Cell Biology, 24 April 2026, DOI: 10.1038/s41556-026-01921-z.
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