脂质可以预测结直肠癌的治疗效果

诸平

据瑞士日内瓦大学（University of Geneva / Université de Genève简称UNIGE, Geneva, Switzerland）2025年2月26日提供的消息,对于结直肠癌：脂质可以预测治疗效果(Colorectal cancer: lipids can predict treatment efficacy)。

日内瓦大学的一个研究小组已经确定了与化疗耐药细胞相关的脂质特征，为新的治疗策略铺平了道路。(A team from the University of Geneva has identified lipid signatures associated with chemotherapy-resistant cells, paving the way for new treatment strategies.)

Fig. 1 Illustrative image, generated by artificial intelligence, showing chronic exposure to FOLFOXIRI (left), which induces significant lipidomic alterations in colorectal cancer cells (right). © George M. Ramzy - UNIGE

Fig. 2 Study design. Past study revealing lipid metabolism alterations [7] (A). Current study design (B).

结直肠癌(Colorectal cancer简称CRC)是癌症相关死亡的第二大常见原因，每年影响全球近200万人。它主要通过化疗治疗，但由于肿瘤细胞的进行性抵抗，其有效性随着时间的推移而降低。日内瓦大学的一个研究小组已经确定了对化疗有抵抗力的癌细胞中某些脂质的特定变化。这些脂质特征可以作为了解治疗耐药性的预后标记物，并为个性化、有针对性的策略铺平道路，以恢复药物敏感性。相关研究结果于2025年2月27日已经在《国际分子科学杂志》(International Journal of Molecular Sciences)发表——George M Ramzy, Isabel Meister, Serge Rudaz, Julien Boccard, Patrycja Nowak-Sliwinska. Identification of Lipid Species Signatures in FOLFOXIRI-Resistant Colorectal Cancer Cells. International Journal of Molecular Sciences, 2025 Jan 29; 26(3): 1169. DOI: 10.3390/ijms26031169

参与此项研究的有来自瑞士日内瓦大学(Molecular Pharmacology Group, School of Pharmaceutical Sciences, University of Geneva, Geneva, Switzerland; Institute of Pharmaceutical Sciences of Western Switzerland, University of Geneva, Geneva, Switzerland; Department of Cell Physiology and Metabolism, Faculty of Medicine, University of Geneva, Geneva, Switzerland; Biomedical and Metabolomics Analysis Group, School of Pharmaceutical Sciences, University of Geneva, Geneva, Switzerland)、瑞士日内瓦肿瘤血液学转化研究中心(Translational Research Center in Oncohaematology, Geneva, Switzerland)以及瑞士巴塞尔瑞士应用人类毒理学中心{Swiss Centre for Applied Human Toxicology (SCAHT), 4055 Basel, Switzerland}的研究人员。

每年，全世界有近200万人被诊断患有结直肠癌。到2040年，这一数字可能超过300万，这可能使死亡人数从70万增加到160万。这种不良预后的原因是该病往往发现较晚，因为症状不会立即出现。

鉴定改变的脂质种类(altered lipid species)可以作为化疗耐药的潜在预后标志物。

在晚期阶段，它的治疗主要基于一种名为FOLFOXIRI的化疗组合。FOLFOXIRI是叶酸（folinic acid）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、奥沙利铂（oxaliplatin）和伊立替康（irinotecan）组合的简称。这种组合有明显的副作用，其有效性因人而异。最重要的是，构成肿瘤的细胞逐渐变得对它不敏感，最终产生耐药性。预防或克服这一过程是肿瘤学研究的主要挑战之一。

脂质特征(A lipid "signature")

日内瓦大学理学院下属的药学院(School of Pharmaceutical Sciences at the University of Geneva Faculty of Science)副教授帕特里贾·诺瓦克-斯利文斯卡(Patrycja Nowak-Sliwinska)领导的小组就这一问题开展了若干研究项目。在2022年开发了可能绕过这种耐药性的药物组合之后，然后在2023年又开发了人工肿瘤来测试治疗的有效性。研究小组证明，对FOLFOXIRI产生耐药性的癌细胞在某些脂质中表现出特定的变化。

“鉴定改变的脂质种类可以作为化疗耐药的潜在预后标志物。此外，了解这些变化可能有助于开发新的治疗策略来克服这种耐药性，并可能在恢复药物敏感性方面发挥关键作用，”日内瓦大学理学院药学院研究和教学研究员、上述研究论文的第一作者乔治·拉姆齐(George M. Ramzy)博士解释说。

为了实现这些有希望的结果，帕特里贾·诺瓦克-斯利文斯卡教授的团队与日内瓦大学药学学院教授Serge Rudaz领导的小组合作。研究了来自4名患者的4种癌细胞系，每一种都有不同的基因图谱。在实验室中，一些细胞暴露于FOLFOXIRI长达60周，如在临床环境中观察到的那样，这是它们对治疗产生耐药性所需的时间。另一部分样本没有进行处理。领导这项研究的帕特里贾·诺瓦克-斯利文斯卡教授解释说：“然后，我们分析并比较了对这种化疗有抵抗力的癌细胞和没有接受任何治疗的癌细胞的脂质谱(lipid profile)，即‘脂质组’(‘lipidome’)。”

使用“内部”算法(Using an "in-house" algorithm)

日内瓦大学理学院药学院的研究和教学人员、也是上述研究论文的合著者伊莎贝尔·梅斯特(Isabel Meister)博士解释说：“使用液相色谱和高分辨率质谱法进行非靶向脂质分析，以区分不同的脂质亚种。”

为了对不同的脂质改变进行数据分析和解释，研究小组使用了一种专门设计的算法来区分对FOLFOXIRI敏感和耐药细胞的脂质体之间的常见和特定变化。日内瓦大学理学院药学院高级讲师朱利安·博卡德(Julien Boccard)博士解释说：“利用实验设计和因素分析相结合的方法，有效地处理了数据的高维性和脂质组学特征(lipidomic signatures)的各种可变性来源。”

个体内的变异(Inter-individual variation)

在第一个细胞系中，这种方法显示耐药性与甘油三酯(triglycerides)和胆固醇酯(cholesterol esters)的增加有关。在其他三个细胞系中，它与磷脂(phospholipids)的增加有关。“这些差异可以用每个人不同的基因特征来解释。每个病人都不一样。这就解释了治疗效果的可变性，”因此，乔治·拉姆齐解释了个性化方法的重要性。

虽然这些结果为个性化治疗策略或旨在恢复化疗敏感性的治疗铺平了道路，但它们尚未适用于临床环境。在采取这一步骤之前，它们必须直接在新分离的肿瘤样本上进行测试，而不是在实验室细胞系上进行测试。

上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。

Keystone-SDA. Geneva researchers discover warning signs of chemotherapy resistance.     26-02-2025

BIOENGINEER. Predictive Potential of Lipids in Colorectal Cancer Treatment Outcomes.  February 26, 2025.

Abstract

Chronic drug treatment can alter the lipidome of cancer cells, potentially leading to significant biological changes, such as drug resistance or increased tumor aggressiveness. This study examines the lipidome profiles of four human colorectal cancer (CRC) cell lines, comparing treatment-naïve cells with the same cells after chronic exposure to a clinically used combination therapy (FOLFOXIRI: folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan). Lipidomic profiling was obtained with untargeted liquid chromatography coupled with high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS). For data deconvolution and to interpret the multifactorial dataset generated, Analysis of Variance Multiblock Orthogonal Partial Least Squares (AMOPLS) was used. Our results indicate specific shifts in triglycerides (TGs), sphingolipids, and phospholipids in CRC cells resistant to FOLFOXIRI. The overall shift in TGs, phosphatidylcholine, and cholesteryl ester species was notably linked to FOLFOXIRI resistance (-R) in SW620 cells, whereas an increased abundance of phospholipids, mainly hexosylceramide and sphingomyelin, was present in the signatures of HCT116-R, LS174T-R, and DLD1-R cells. These altered lipid species may serve as potential prognostic markers in CRC following chemotherapy. Furthermore, lipid-targeting therapies aimed at reprogramming the lipid profiles of drug-resistant cells could play a crucial role in restoring drug sensitivity and improving patient survival.