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益生菌缓解焦虑的突破：肠道细菌如何影响心理健康
诸平
据新加坡杜克-新加坡国立大学医学院（Duke-NUS Medical School）2025年2月17日提供的消息,益生菌缓解焦虑的突破：肠道细菌如何影响心理健康（The Probiotic Breakthrough for Anxiety Relief: How Gut Bacteria Influence Mental Health）。
研究人员发现，天然存在的肠道微生物(gut microbes)会产生吲哚(indoles)化合物，这种化合物在调节与焦虑相关的大脑活动中起着关键作用。这一发现为下一代疗法铺平了道路，这些疗法使用益生菌来支持心理健康，并有可能减少焦虑症状(anxiety symptoms)。
肠道微生物影响调节焦虑水平的大脑通路。某些微生物会产生吲哚，这是一种有助于缓解焦虑的天然化合物。使用产生吲哚的微生物的益生菌疗法,可能为焦虑和其他精神疾病提供一种有希望的替代治疗方法。
解开肠脑连接(Unlocking the Gut-Brain Connection)
杜克-新加坡国立大学医学院(Duke-NUS Medical School, 8 College Road, Singapore)和新加坡国家神经科学研究所(National Neuroscience Institute, 11 Jalan Tan Tock Seng, Singapore)的科学家们，已经发现了肠道微生物和焦虑相关行为之间的重要联系。他们2025年2月5日发表在《EMBO分子医学》(EMBO Molecular Medicine)杂志网站上的研究表明，微生物代谢物特别是吲哚直接影响与焦虑相关的大脑活动。这一发现为潜在的基于益生菌的治疗打开了大门，益生菌可以支持心理健康。原文详见：Weonjin Yu, Yixin Xiao, Anusha Jayaraman, Yi-Chun Yen, Hae Ung Lee, Sven Pettersson and H Shawn Je. Microbial metabolites tune amygdala neuronal hyperexcitability and anxiety-linked behaviors. EMBO Molecular Medicine, 2025, 17(2): 249-264. DOI: 10.1038/s44321-024-00179-y. Epub 5 February 2025. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11821874/
参与此项研究的除了来自新加坡杜克-新加坡国立大学医学院(Program in Neuroscience and Behavioral Disorders, Duke-NUS Medical School, 8 College Road, Singapore)和新加坡国家神经科学研究所(ASEAN Microbiome Nutrition Centre, National Neuroscience Institute, 11 Jalan Tan Tock Seng, Singapore)的研究人员之外，还有来自瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet, Department of Dental Medicine, Stockholm, Sweden)、马来西亚圣威大学(School of Medical and Life Sciences, Sunway University, Sunway City, Malaysia)以及新加坡国立大学(Department of Microbiology and Immunology, National University, Singapore, Singapore)的研究人员。
近年来，精神疾病呈上升趋势。一项全国性的研究发现，七分之一的新加坡人经历过心理健康问题，包括抑郁和焦虑[1]。2019年，这些疾病位列新加坡疾病负担的四大主要原因之列[2]。
微生物和焦虑：一个隐藏的联系（Microbes and Anxiety: A Hidden Link）
因此，研究小组开始调查微生物在焦虑行为中的作用。在临床前研究中，科学家们观察到，在无菌环境中，那些没有接触活微生物的人，比那些有典型活微生物的人表现出更多的焦虑相关行为。
进一步的研究表明，焦虑的增加与大脑中处理恐惧和焦虑等情绪的区域——基底外侧杏仁核（basolateral amygdala简称BLA）的活动增加有关。这被进一步确认为与脑细胞内被称为钙依赖性SK2通道(calcium-dependent SK2 channels)的特殊蛋白质有关，这种蛋白质与焦虑行为有关。在身体和大脑暴露于活微生物代谢物的情况下，SK2通道就像一个离合器，从而防止神经元过度兴奋和过于频繁地放电。
更仔细地观察微生物的影响(A Closer Look at Microbial Influence)
杜克-新加坡国立大学神经科学和行为障碍项目(Duke-NUS’ Neuroscience and Behavioural Disorders Programme)的副教授Shawn Je是该研究的主要作者之一，他解释说：“我们的研究结果揭示了微生物与心理健康之间特定而复杂的神经过程。那些没有活微生物的人比那些有活细菌的人表现出更高的焦虑行为。从本质上讲，这些微生物的缺乏破坏了他们大脑的功能，特别是在控制恐惧和焦虑的区域，导致焦虑行为。”
重新引入微生物以减少焦虑(Reintroducing Microbes to Reduce Anxiety)
为了更好地了解微生物在这一过程中的作用，研究人员将活的微生物引入无菌小鼠体内[3]。这降低了基底外侧杏仁核中升高的神经元活动，从而降低了SK2通道的活性。结果，老鼠表现出的焦虑相关行为明显减少，它们的情绪反应变得像暴露于微生物中的老鼠一样。
研究人员还尝试用吲哚治疗，这是由某些微生物产生的微生物代谢物。当给无菌小鼠注射吲哚时，它们的杏仁核基底外侧活动减少，焦虑相关行为减少。这表明，我们体内的微生物会产生代谢物，表明我们的微生物群与保持精神平衡之间存在直接联系。
焦虑调节的进化线索（Evolutionary Clues to Anxiety Regulation）
该研究的主要作者、新加坡国家神经科学研究所研究部（Department of Research, National Neuroscience Institute of Singapore）的斯文·佩特森(Sven Pettersson)教授说：“建立饥饿信号并控制饥饿感是一种进化保守的防御机制。因此，出生时的生理变化可以被视为新生儿暴露于焦虑的第一波主要浪潮，它只是说：“如果你不吃东西，你就会死。”此外，分娩与母乳接触有关，众所周知，母乳中含有可以产生吲哚分子的微生物。众所周知，当植物暴露于压力或营养不良（干旱）时，它们会分泌吲哚。在本文中，我们报告了吲哚调节哺乳动物焦虑水平的类似机制。也就是说，血液中不同水平的循环微生物血浆吲哚可能反映了对压力情况的不同敏感性和脆弱性，因此经历焦虑相关情况的风险也不同。”
心理健康治疗的新前沿（A New Frontier in Mental Health Treatment）
这些观察结果的含义是多重的：例如，它打开了靶向肠-脑轴的治疗潜力，通过膳食补充吲哚或通过引入产生吲哚的肠道微生物作为益生菌来恢复微生物组成，以治疗焦虑相关疾病。
换句话说，它为符合21世纪精准医学的量身定制疗法打开了大门。斯文·佩特森总结说，“诸如此类的研究表明，我们的本地微生物与更高复杂性的生命之间存在着密切的遗传关系。”
杜克-新加坡国立大学研究资深副院长（Senior Vice-Dean for Research at Duke-NUS）帕特里克·谭教授(Professor Patrick Tan)说：“我们的研究结果强调了微生物、营养和大脑功能之间的深层进化联系。这对那些患有压力相关疾病的人来说有巨大的潜力，比如睡眠障碍或那些不能忍受标准精神药物的人。这提醒我们，心理健康不仅存在于大脑中，也存在于肠道中。”
益生菌焦虑治疗的未来(The Future of Probiotic Anxiety Treatments)
该团队现在希望探索临床试验，以确定吲哚类益生菌或补充剂是否可以有效地用于人类作为一种天然的焦虑治疗方法。如果成功，这可能标志着精神卫生保健新时代的开始——肠道微生物有助于保持我们的心态放松。
本研究的先进生物成像（Advanced BioImaging简称ABI）部分由新加坡国家研究基金会{National Research Foundation, Singapore under its Shared Infrastructure Support grant for SingaScope (NRF2017_SISFP10)}提供资助。另外还得到了新加坡教育部学术研究基金｛Singapore Ministry of Education Academic Research Fund (MOE-T2EP30121-0032)｝、新加坡国家医学研究委员会开放基金个人研究基金｛National Medical Research Council Open-Fund Individual Research Grant (NMRC-OFIRG21jun-0037)｝、新加坡国家研究基金会竞争研究计划｛National Research Foundation Competitive Research Programme (NRF-CRP17-2017-04)｝、杜克-新加坡国立大学签名再研究计划整体基金（Duke-NUS Signature Research Program Block Grant）、青年个人研究基金｛Young Individual Research Grant (NMRC-OFYIRG22jul-0028)｝、马来西亚孙威大学（Sunway University, Malaysia）、新加坡国家神经科学研究所(National Neuroscience Institute, Singapore)、瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院{Dept of Odontology, Karolinska Institute}以及加拿大高级研究所（Canadian Institute for Advanced Research, Canada）的资助。
上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。
[1] Institute of Mental Health, Singapore Mental Health study
[2] Ministry of Health 28 October 2020 Global Burden of Disease 2019 Study Findings
[3] The study was conducted according to the National Advisory Committee for Laboratory Animal Research (NACLAR) guidelines.
Changes in gut microbiota composition have been linked to anxiety behavior in rodents. However, the underlying neural circuitry linking microbiota and their metabolites to anxiety behavior remains unknown. Using male C57BL/6J germ-free (GF) mice, not exposed to live microbes, increased anxiety-related behavior was observed correlating with a significant increase in the immediate early c-Fos gene in the basolateral amygdala (BLA). This phenomenon coincided with increased intrinsic excitability and spontaneous synaptic activity of BLA pyramidal neurons associated with reduced small conductance calcium-activated potassium (SK) channel currents. Importantly, colonizing GF mice to live microbes or the microbial-derived metabolite indoles reverted SK channel activities in BLA pyramidal neurons and reduced the anxiety behavioral phenotype. These results are consistent with a molecular mechanism by which microbes and or microbial-derived indoles, regulate functional changes in the BLA neurons. Moreover, this microbe metabolite regulation of anxiety links these results to ancient evolutionarily conserved defense mechanisms associated with anxiety-related behaviors in mammals.
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