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潜在的癌症突破:对脑肿瘤有效的常见抗抑郁药
诸平
据瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）2024年9月20日提供的消息，潜在的癌症突破:对脑肿瘤有效的常见抗抑郁药（Potential Cancer Breakthrough: Common Antidepressant Effective Against Brain Tumors）。
苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)进行的实验室测试显示，抗抑郁药沃替西汀(Vortioxetine)有望对抗胶质母细胞瘤（Glioblastoma），即将进行临床试验。
胶质母细胞瘤是一种无法治愈且致命的脑癌。在一次大规模的药物筛选中，抗抑郁药沃替西汀成为对抗这些类型癌细胞最有效的药物之一。临床试验已经在苏黎世大学医院（University Hospital Zurich）的规划阶段。
胶质母细胞瘤是一种侵袭性很强的脑肿瘤，目前无法治愈。癌症医生可以通过手术、放疗、化疗或外科干预来延长病人的寿命。然而，半数患者在确诊后12个月内死亡。
由于很多抗癌药物不能通过血脑屏障进入大脑，因此很难找到治疗脑肿瘤的药物。这限制了可能治疗方法的选择。因此，神经肿瘤学家一段时间以来一直在努力寻找能够到达大脑并消除肿瘤的更好的药物。
抗抑郁药物的突破（Breakthrough With Antidepressants）
由苏黎世联邦理工学院教授贝伦德·斯内德（Berend Snijder）领导的研究人员，现在发现了一种有效对抗胶质母细胞瘤的物质，至少在实验室中是这样的:一种名为沃替西汀的抗抑郁药。科学家们知道，这种廉价的药物能够穿过血脑屏障，这种药物已经得到了美国FDA和瑞士医疗等机构的批准。
贝伦德·斯内德的博士后、该研究的第一作者Sohyon Lee通过药理学发现了它，药理学是研究人员在过去几年里在苏黎世联邦理工学院开发的一种特殊的筛选平台。这项研究结果于2024年9月20日已经在《自然医学》（Nature Medicine）杂志网站在线发表——Sohyon Lee, Tobias Weiss, Marcel Bühler, Julien Mena, Zuzanna Lottenbach, Rebekka Wegmann, Miaomiao Sun, Michel Bihl, Bartłomiej Augustynek, Sven P. Baumann, Sandra Goetze, Audrey van Drogen, Patrick G. A. Pedrioli, David Penton, Yasmin Festl, Alicia Buck, Daniel Kirschenbaum, Anna M. Zeitlberger, Marian C. Neidert, Flavio Vasella, Elisabeth J. Rushing, Bernd Wollscheid, Matthias A. Hediger, Michael Weller, Berend Snijder. High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity. Nature Medicine, 2024. DOI: 10.1038/s41591-024-03224-y. Published: 20 September 2024. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03224-y
参与此项研究的除了来自苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich, Zurich, Switzerland）的研究人员之外，还有来自瑞士苏黎世大学医院和苏黎世大学临床神经科学中心（Clinical Neuroscience Center, University Hospital Zurich and University of Zurich, Zurich, Switzerland）、苏黎世大学医院（University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland）、瑞士伯尔尼大学（University of Bern, Bern, Switzerland）、瑞士生物信息学研究所（Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland）、ETH PHRT瑞士多组学中心{ETH PHRT Swiss Multi-Omics Center (SMOC), Zurich, Switzerland}、瑞士圣加仑州立医院（Cantonal Hospital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland）以及瑞士苏黎世大学医院苏黎世综合癌症中心（Comprehensive Cancer Center Zurich, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland）的研究人员。
这项研究是苏黎世联邦理工学院的研究人员与来自不同机构的同事密切合作，特别是与苏黎世大学医院(University Hospital Zurich / Universitätsspital Zürich简称USZ)的神经学家迈克尔·韦勒（Michael Weller）和托拜厄斯·韦斯（Tobias Weiss）领导的小组合作完成的。
识别有效物质（Identifying Effective Substances）
通过显药镜（pharmacoscopy），苏黎世联邦理工学院的研究人员可以同时在人类癌症组织的活细胞上测试数百种活性物质。他们的研究主要集中在抗抑郁药、帕金森氏症药物、抗精神病药等能穿过血脑屏障的神经活性物质上。研究小组总共在40名患者的肿瘤组织上测试了130种不同的药物。
为了确定哪些物质对癌细胞有影响，研究人员使用了成像技术和计算机分析。此前，贝伦德·斯内德和他的团队只使用显药镜平台（pharmacoscopy platform）来分析血癌，并从中得出治疗方案。胶质母细胞瘤是他们使用这种方法系统研究的第一个实体肿瘤，目的是将现有药物用于新的目的。
为了进行筛查，Sohyon Lee分析了最近在苏黎世大学医院接受手术的患者的新鲜癌症组织。苏黎世联邦理工学院的研究人员随后在实验室处理了这些组织，并在显药镜平台上对其进行了筛选。两天后，研究人员获得了结果，显示哪些药物对癌细胞起作用，哪些不起作用。
关于显药镜（Pharmacoscopy）的相关介绍，可以参看：
Pharmacoscopy: Next-Generation Microscopy
Pharmacoscopy: Novel Screening Method for Multiple Myeloma
抗抑郁药的惊人功效（Surprising Efficacy of Antidepressants）
结果清楚地表明，一些抗抑郁药，但不是全部，对肿瘤细胞出乎意料地有效。这些药物在迅速触发信号级联反应时效果特别好，这对神经元祖细胞（neuronal progenitor cells）很重要，但也抑制细胞分裂。沃替西汀被证明是最有效的抗抑郁药。
苏黎世联邦理工学院的研究人员还使用计算机模型测试了超过100万种物质对胶质母细胞瘤的有效性。他们发现神经元和癌细胞的联合信号级联起着决定性的作用，并解释了为什么一些神经活性药物有效而另一些不起作用。
在最后一步，苏黎世大学医院的研究人员在患有胶质母细胞瘤的老鼠身上测试了沃替西汀。该药物在这些试验中也显示出良好的疗效，特别是与目前的标准治疗相结合。
为临床试验做准备(Preparing for Clinical Trials)
苏黎世联邦理工学院和USZ的研究小组目前正在准备两项临床试验。在一种方案中，胶质母细胞瘤患者除了(手术、化疗、放疗)标准治疗外，还将接受沃替西汀治疗。在另一种情况下，患者将接受个性化的药物选择，研究人员将使用显药镜平台为每个人确定药物选择。
苏黎世大学医院教授、神经内科主任、《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表的这项研究的合著者迈克尔·韦勒（Michael Weller）说：“沃替西汀的优点是安全且成本效益高。由于该药物已经获得批准，因此不需要经过复杂的批准程序，很快就可以作为治疗这种致命脑肿瘤的标准疗法的补充。”他希望肿瘤学家很快就能使用它。
注意不要过早使用（Caution Against Premature Use）
然而，他提醒病人和他们的亲属不要自己获取沃替西汀，也不要在没有医生监督的情况下服用。“我们还不知道这种药物是否对人体有效，以及需要多大剂量才能对抗肿瘤，这就是为什么临床试验是必要的。自我治疗的风险是无法估量的。”
贝伦德·斯内德也警告说，不要急于将抗抑郁药用于胶质母细胞瘤:“到目前为止，它只在细胞培养和老鼠身上被证明有效。”尽管如此，他认为这项研究已经取得了一个理想的结果:“我们从这个可怕的肿瘤开始，发现了现有的对抗它的药物。我们展示了它们如何以及为什么起作用，很快我们就能在病人身上进行测试。”如果沃替西汀被证明是有效的，这将是近几十年来首次发现一种有效物质来改善胶质母细胞瘤的治疗。
该项目得到了欧洲研究理事会欧盟地平线2020研究与创新计划{European Research Council under the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation Program (grant agreement numbers 803063, and 898549)}、ETH领域个性化健康与相关技术(PHRT)战略重点领域项目{Personalized Health and Related Technologies (PHRT) Strategic Focus Area of the ETH Domain (project numbers 2021-566, and 2022-601)}、瑞士国家科学基金会{Swiss National Science Foundation (SNSF, grant numbers 310030_204972, and 310030_185155)}、瑞士癌症研究基金会{Swiss Cancer Research Foundation (KFS-5763-02-2023)}、欧洲分子生物学组织{European Molecular Biology Organization (EMBO ALTF 956-2019)}、普罗密迪加基金会（ProMedica Foundation）、巴什-梅迪卡斯基金会（Baasch-Medicus Foundation）、索芬基金会（Sophien Foundation）以及赫尔穆特·霍尔滕基金会（Helmut Horten Foundation）的资助。
上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。
Antidepressant shows promise for treating brain tumours
Promising antidepressant offers hope for glioblastoma treatment
Antidepressant Shows Promise Killing Cultured Brain Tumor Cells
Glioblastoma, the most aggressive primary brain cancer, has a dismal prognosis, yet systemic treatment is limited to DNA-alkylating chemotherapies. New therapeutic strategies may emerge from exploring neurodevelopmental and neurophysiological vulnerabilities of glioblastoma. To this end, we systematically screened repurposable neuroactive drugs in glioblastoma patient surgery material using a clinically concordant and single-cell resolved platform. Profiling more than 2,500 ex vivo drug responses across 27 patients and 132 drugs identified class-diverse neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma efficacy that were validated across model systems. Interpretable molecular machine learning of drug–target networks revealed neuroactive convergence on AP-1/BTG-driven glioblastoma suppression, enabling expanded in silico screening of more than 1 million compounds with high patient validation accuracy. Deep multimodal profiling confirmed Ca2+-driven AP-1/BTG-pathway induction as a neuro-oncological glioblastoma vulnerability, epitomized by the anti-depressant vortioxetine synergizing with current standard-of-care chemotherapies in vivo. These findings establish an actionable framework for glioblastoma treatment rooted in its neural etiology.
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