迷走神经刺激术(VNS)

吕健

作为一项辅助性措施，迷走神经刺激术（VNS）最早用于治疗顽固性癫痫（难治性癫痫），这也是对VNS研究最多的领域。

1对原理的认识：

VNS被FDA认可时，其机制尚未阐明。早期动物实验提示VNS的抗癫痫（去同步化）作用是C纤维被激活的结果，例如，刺激膈肌下的VN（主要由C纤维组成）可抑制大鼠癫痫发作。但是，Krahl等在毁损C纤维的大鼠癫痫模型上观察到在癫痫发作前30s和癫痫发作中应用VNS（1mA，20Hz，0.5ms）同样使癫痫发作减少，提示VNS的抗癫痫作用并非通过C纤维。在神经纤维直径与人类接近的犬模型上发现A、B、C纤维的刺激阈值分别为0.4mA、3.8mA、17mA。人们认识到VNS的治疗作用更可能是来自电激活的A纤维和B纤维，而非C纤维。目前认为，VNS的抗癫痫作用可能主要来自A纤维的激活。人体研究也支持VNS激活A纤维。临床应用的VNS电流强度高于动物实验。实际的刺激效果取决于电极配置、刺激参数（脉宽、脉冲波形、电流、频率）、组织电阻和神经大小。遗憾的是，至今尚无关于VNS后人类迷走神经动作电位的测量结果，只能根据动物实验结果外推。Woodbury报道，用0.5ms脉冲激活大鼠VN（直径0.4mm）的A、B、C纤维分别需5μA、10μA和125μA。人类VN的直径是2mm，相应的刺激电流强度是0.125、0.25和3.125mA。临床VNS参数（0.25-3.5mA）达到C纤维的次临界值。以目前的电流强度，VNS的长期效果主要是刺激VN传入A纤维的结果^[1]。无创的经皮VNS主要刺激A纤维，也能减少癫痫发作。长期VNS可通过调控孤束核、蓝斑、中缝背核以及其他一些区域的突触可塑性和递质释放发挥抗癫痫作用。

随着人们对迷走神经向脑内的投射系统的研究深入，目前多数学者倾向于VNS通过“迷走神经→迷走神经核→孤束核→延髓网状结构、丘脑网状核、丘脑皮层中继神经元→大脑皮层”的途径发挥抗癫痫作用^[2]。已有研究发现：①孤束核是迷走神经与脑内相关区域之间的中继站；②蓝斑可能在VNS机制中发挥重要作用；③VNS可能通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放和分泌发挥抗癫痫作用；④VNS可诱导丘脑和边缘系统的血流变化；⑤刺激左侧迷走神经干可治疗癫痫和抑郁症，刺激右侧迷走神经干可治疗心衰。

2对适应证的认识：

1997年，美国FDA批准将VNS作为成年人及12岁以上青少年难治性部分性癫痫的一项辅助性治疗手段。1999年，美国AAN评估并提出将VNS用于治疗12岁以上不适合切除性手术的药物难治性部分性发作患者，但强调全面评估以排除非癫痫性疾病和可治的症状性癫痫。之后，FDA准许将VNS作为18岁以上、严重抑郁且经4种或4种以上抗抑郁治疗效果不佳的慢性或复发性抑郁症患者的长期辅助性治疗。

年龄已不作为限制条件。2013年，Orosz分析欧洲347例接受VNS的儿童，VNS植入时的年龄为6个月至17.9岁，随访6个月、12个月、24个月，癫痫发作频率减少50%以上的比例分别为32.5%、37.6%、43.8%；其中，12岁以下患儿中，随访12个月和24个月，有效率分别为43%和50%^[3]。同年，AAN提出VNS可用于治疗儿童Lennox-Gastaut综合征或改善成年癫痫患者的情绪。2015年，Fernandez总结17例3岁以下接受VNS的难治性癫痫患者，随访1年，33%（5/15）的癫痫发作频率明显减少，患儿对VNS均耐受良好。

术前所有患者均应做MRI排除肿瘤引起的癫痫，合并消化性溃疡、严重心血管疾病或呼吸系统疾病、精神疾病、进行性神经系统疾患者亦应排除。

3临床疗效：

2013年发布的美国神经病学会（AAN）指南肯定了有创VNS可以将癫痫发作减少50%以上^[4]。2015年，Wasade随访80例（其中33例接受VNS治疗10年以上），效果良好（EngelI-III级，即癫痫发作频率减少50%以上）率达68%，20%达到完全治愈，还发现发育迟滞和既往失败的切除性手术并不影响VNS效果^[5]。2016年，Serdaroglu等报道56例VNS长期随访结果，癫痫发作频率减少50%以上者占62.5%，其中，第6个月、2年、3年、5年癫痫发作减少50%以上者所占比例分别为9.8%、24.4%、46.4%、54%；17例癫痫发作频率减少75%以上，11例完全治愈^[6]。

我国FDA于2000年正式批准VNS用于治疗药物难治性癫痫。2010年，孟凡刚等报道21例顽固性癫痫经VNS治疗，随访4-16个月，10例癫痫发作减少50%以上。2015年，刘强强等报道71例，随访3-56个月，51例（71.83%）癫痫发作减少50%以上，其中，14例发作完全停止。

有研究表明，VNS的疗效是持续性的，随着时间的推移，患者并不会出现对其疗效的耐受性。有作者建议，当接受VNS短期内癫痫发作控制不理想时，不应急于中断VNS治疗。

4并发症：

由于接受VNS的难治性癫痫患者中有相当一部分存在智能问题而无法准确描述症状，所以评价VNS并发症并不是件容易的事情，文献报道中对VNS的并发症可能有一定程度的低估。2010年，Spuck等回顾105例患者118次VNS并发症，总的并发症发生率为19%，手术相关并发症占5.7%，植入物相关并发症占9.5%，前者包括切口感染或愈合不良（3.8%）、短暂声带麻痹（1.9%），后者包括电极脱位（0.95%）、导线断裂（7.6%）、刺激器故障（0.95%），远期并发症还有心律不齐（0.95%）、死亡（0.9%）。2013年，Kahlow和Olivecrona总结了1994-2010年间143例患者251次VNS的并发症^[7]，结果显示：手术相关并发症和植入物相关并发症的发生率均为16.8%，前者包括浅部感染（3.5%）、深部感染（3.5%，需取出植入物）、声带麻痹（5.6%，0.7%持续1年以上）、心动过缓（0.7%）、穿刺颈静脉（2.1%）、血肿（0.7%）、切断大的皮下神经（0.7%）、瘢痕疙瘩（0.7%）、Horner综合征（0.7%）；后者包括导线断裂（11.9%）、断开（2.8%）、自动关闭（1.4%）和刺激器故障（1.4%）。

5无创VNS：

为了避免手术相关并发症，目前研究者们开发了两种产品：经耳VNS和经颈VNS。经耳VNS刺激迷走神经（VN）耳支，后者支配耳甲腔和耳甲艇。VN耳支参与耳-咳嗽反射、耳-呕吐反射、耳-心反射。2010年经耳VNS在欧洲被批准用于治疗癫痫。经颈VNS主要刺激颈动脉鞘内的VN传入和传出纤维。但目前尚无III期临床试验证明两者的抗癫痫效果。

参考文献：

1 Yuan H,Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a ComprehensiveReview: Part III.Headache. 2016，56(3):479-490

2 申玉勤，邓艳春. 迷走神经刺激术治疗难治性癫痫的研究进展. 临床神经病学杂志，2014，27（4）：313-315

3 Orosz I,McCormick D, Zamponi N, Varadkar S, Feucht M, Parain D, Griens R, Vallée L,Boon P, Rittey C, Jayewardene AK, Bunker M, Arzimanoglou A, Lagae L.Vagus nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a European long-termstudy up to 24 months in 347 children. Epilepsia，2014，55(10):1576-1584

4 Yuan H,Silberstein SD. Vagus Nerve and Vagus Nerve Stimulation, a ComprehensiveReview: Part II. Headache，2016，56(2):259-266

5 Wasade VS,Schultz L, Mohanarangan K, Gaddam A, Schwalb JM, Spanaki-Varelas M. Long-termseizure and psychosocial outcomes of vagus nerve stimulation for intractableepilepsy. Epilepsy Behav，2015，53:31-36

6 Serdaroglu A, ArhanE, Kurt G, Erdem A, Hirfanoglu T, Aydin K, Bilir E. Long term effect of vagusnerve stimulation in pediatric intractable epilepsy: an extended follow-up. ChildsNerv Syst， 2016，32(4):641-646

7 Kahlow H, Olivecrona M. Complications ofvagal nerve stimulation for drug-resistant epilepsy: a single centerlongitudinal study of 143 patients. Seizure，2013，22(10):827-833