Lund理论是瑞典Lund大学附属医院NordströmCH、Grände PO等提出的一种侧重于控制脑容积、救治重型颅脑损伤的方法，由于在理念和方法上与传统主流观点和其他指南有颇多不同，因此一直伴有争议，关于其临床应用的报道不多，但其效果却又不容忽视。2017年Per-Olof Grände教授撰文对此做了回顾，翻译如下。

Lund理论治疗重型颅脑创伤25年褒贬

作者：Per-Olof Grände 

吕健 译

译自：Per-Olof Grände. Critical Evaluation of the Lund Concept for Treatment of Severe Traumatic Head Injury, 25 Years after Its Introduction. Front Neurol, 2017, 8:315

doi: 10.3389/fneur.2017.00315. eCollection 2017

Lund理论（隆德概念）于1992年问世的时候，是关于重型创伤性脑损伤（severe traumatic brain injury，s-TBI）救治的第一个完整的指南。它是一个理论体系，主要基于通常的生理学原理，比如脑容积的控制、脑灌注和半暗区氧合的改善。这一理论对脑灌注压、液体治疗、机械通气、镇静、营养、血管收缩剂的使用、渗透治疗都作出了相当严谨的概述。Lund理论力求针对症状背后的病理生理机制进行干预，而非仅仅对症治疗。治疗是标准化的，不太强调个体化。在那之后发布的其他一些指南（如脑创伤基金会BTF的指南、欧洲指南）主要基于来自临床预后研究的meta分析以及系统性综述。从一开始，这些指南就与Lund理论有很大的不同。我们仍然缺乏比较整个BTF指南与其他指南（包括Lund理论）的大型随机预后研究。从这个角度来看，目前用于s-TBI的任何一种指南，临床证据都是有限的。原则上，Lund理论自问世至今没有改变，而其他指南的部分内容却在向Lund理论靠近。在这篇综述中，我将讨论一些重要的脑血液动力学原理，后者也是Lund理论形成过程中的指导思想。同时，也将探讨机械通气、营养、体温控制等问题。我将根据血液动力学原理以及我们自己和其他作者发表的实验和临床研究结果，对Lund理论问世25年来的核心内容进行评价和反思。

关键词：脑损伤，颅内压监测，神经炎症，神经重症监护，Lund理论，半暗区，脑灌注

前言

Lund理论对重型创伤性脑损伤（Glascow昏迷评分3-8分）的治疗原则是在隆德召开的1992年瑞典麻醉学会大会上首次提出的，临床研究结果首次发表于1994年。这是一种新的有争议的方法，主要基于脑损伤区脑容积调节和灌注的生理学和病理生理学原理。25年的实践经验证实，从Lund理论中获益的不仅是脑，还有身体其他脏器，比如，肺。Lund理论主要基于症状背后的病理生理机制，而非仅仅对症治疗。关于Lund理论的原则和指南的全面介绍已经发表。当我们探讨脑的预后的时候，设想通过改善脑灌注和氧合使受伤脑组织缺血半暗区存活是合理的。因此，除了控制增高的颅内压（ICP），Lund理论还旨在改善脑缺血半暗区的微循环和氧合，因此，也被归为以颅内压和脑灌注为靶向的治疗（ICP and perfusion-targeted therapy）。

原则上，除了二氢麦角胺已被淘汰，现在的理论和当初提出来的时候差别不大。二氢麦角胺最初用于难治性、致命性颅内高压病人，但因潜在的周围血管收缩副作用而被弃用。

Lund理论的治疗方法与几年后问世的其他理论截然相反。治疗s-TBI的其他指南，如BTF指南和欧洲指南，主要基于来自临床预后研究的meta分析和系统性综述。Lund理论遭到了其他指南支持者的严厉批评，但在之后的25年里，Lund理论得到了越来越广泛的认可。Lund理论和其他指南均推荐持续ICP监测。

Lund理论与其他指南的分歧不仅在于治疗措施，还有开始治疗的时机。其他指南主张控制ICP的治疗应在ICP超过20mmHg（这一阈值在最新的BTF指南中被提高到22mmHg）时启动。相反，Lund理论推荐病人入院后无论当时的ICP如何均应尽早开始控制ICP的治疗，从而从一开始就预防ICP增高。

尽管Lund理论与其他指南在一些基本问题上仍有分歧，但在近10-15年里，BTF（Brain Trauma Foundation）指南在向Lund理论靠近，比如，关于脑灌注压以及血管收缩剂和甘露醇更严谨的使用（表1）。

表1 BTF指南接近或偏离Lund理论的部分

一些应用Lund理论的小型、单中心预后研究显示了良好的疗效。两项小型随机研究比较了改良的Lund理论与更传统的以脑灌注压（CPP）为靶向的治疗，均证实改良Lund理论疗效更好。最近有一份综述总结了关于Lund理论的所有预后研究。

Patel等评价了1989年至2003年间英格兰和威尔士应用传统模式治疗颅脑创伤病人的预后，发现这一期间没有进步。这一结论也得到近期两份综述的支持，即，尽管总体医疗水平和对s-TBI病理生理学的理解取得了进步，但现代研究成果并未能改善创伤性脑损伤病人的预后。但有一项关于遵循BTF指南治疗s-TBI病人的研究显示2001年至2009年预后是改善的。

显然，尽管已经有了一些针对某些具体内容的随机研究，但对于各类指南中的大多数治疗措施，比如，亚低温、各类药物，我们仍然缺乏可信的证据支持。此外，目前尚无大型随机研究比较不同指南的总体预后。从这个角度看，所有的指南都是有缺陷的。因此，一项具体的治疗方法，在很大程度上必须基于其他某种特定的知识，比如，较小的临床预后研究、实验研究、生理学基本原理、系统回顾和meta分析。

如果要了解或评价Lund理论的各项内容，必须熟悉其理论背景。本文中，笔者将介绍控制脑容积和脑灌注的基本的生理学和病理生理学原理，后者是Lund理论形成的指导原则。“自然界最了解自己”，这是Lund理论的座右铭，力争主要血液动力学和通气参数的正常化，以及电解质、体温、营养、负荷的正常化。本文将呈现我们和其他同道评价Lund理论各项内容的实验研究和临床研究，对Lund理论的治疗措施进行严格的评价。笔者还将对s-TBI病人的一些常见却尚未被完全理解的表现的生理机制作出一些思考。

脑容积调节机制

脑位于坚固密闭的颅腔内，后者对于颅内占位的代偿空间很小，脑容积必须保持在一个相对稳定的水平，以免ICP出现不利的变化。因此，正常的脑有着比身体其他器官更复杂的容量调节。

在脑外所有器官里，毛细血管被动地对小分子如Na+离子、 Cl−离子有渗透性，对一些大分子如蛋白质也有一定程度的渗透性。正常脑的毛细血管与身体其他部位的毛细血管不同，从某种意义上讲，它们只对水有被动的通透性，这也是完整的血脑屏障（BBB）的一个特性（图1A）。电解质和大分子不能以被动的方式通过完整的BBB。脑损伤的情况下，尤其在脑受损区域，BBB被破坏，电解质（而非大分子）可以主动地通过BBB。因此，正常和受损区域的脑毛细血管对蛋白质和其他大分子的被动通透性都很低，相对于正常血浆中60-70g/L的蛋白质含量，s-TBI发生后脑脊液中蛋白质含量可以从0.5-1g/L增高至0.5-2g/L。

脑内Starling流体方程的失衡，也就是跨毛细血管静水压的增高，比如，血压升高后或跨毛细血管有效渗透压降低后，将开始滤过（图1A）。如果BBB完整，滤过的只有水。即，如果渗入间质的水通过稀释使间质内晶体渗透压从正常值5500 mmHg下降，形成对等的吸收性晶体渗透压，这种滤过将很快停止。这就解释了正常BBB对维持脑容积在相对稳定水平的重要性。

 另一方面，BBB受损意味着Starling体液平衡被破坏，滤过将继续，滤过液与间质含有相同的晶体成分（图1B）。因此，滤过不引起或只引起很小的间质内渗透性稀释，没有或只有很小的吸收性渗透压产生。这样，滤过仍将继续，导致血管源性脑水肿，直到使ICP增高到可以完全使滤过终止。根据这一原理，血管源性脑水肿只有当 Starling体液平衡被打破、且有小分子（Na+、Cl−等）被动性渗透的时候出现。

 由于受伤脑组织的血管自动调节能力受损，部分因为肌源性能力受损，由于动脉流入压增高，导致毛细血管静水压增高。血管自动调节机制被破坏的时候，因跨毛细血管静水压增高而导致的 Starling方程失衡的实际值估计最高为4-5mmHg。

乍一看，血管源性脑水肿导致的ICP增高幅度超过了初始的跨毛细血管静水压增高幅度，似乎是矛盾的。但是，这一“矛盾”现象可以用密闭硬质容器内器官的血液动力学原理解释，这将在后面“刚性颅骨对血液动力学的影响”章节中详细探讨。

极有可能的是，颅脑创伤后多种能增加通透性的促炎症物质释放参与了BBB的破坏。BBB的破坏对于血管源性脑细胞外水肿形成是至关重要的，而细胞毒性脑水肿主要是细胞内的，系缺氧和各种毒性物质（如细胞因子和自由基）释放引起细胞膜损害所致。MRI证实细胞内水肿是创伤后脑肿胀的一部分，主要见于挫伤灶周围。线粒体功能障碍也是s-TBI的一个重要的病理生理机制。脑创伤后释放的一些促炎症物质被认为与细胞损伤和脑水肿有关。迄今，所有对这些毒性物质的拮抗剂进行测试的研究均未能改善预后。

无论释放哪种物质，缺氧都被认为是一个重要的促发机制，也是继发性脑损伤的一个原因。因为脑的大部分区域容易因缺氧而损伤，所以改善这些区域的灌注和供氧有助于减轻细胞毒性脑水肿，这也是Lund理论的一个理论依据。缺氧可引起细胞和分子崩解、引起跨毛细血管滤过、升高间质内渗透压而加重脑水肿。因此，绝大多数受伤的脑组织会同时出现血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿。

刚性颅骨对血液动力学的影响

脑的重要的血液动力学特征基于这样一个事实：脑被封闭在坚硬的颅腔内。下面将以图2所示的封闭在坚硬颅腔内的脑循环模式，探讨其中的一些特征。

正常脑的颅内压是8-11mmHg，通过脑脊液（CSF）生成与消耗之间的平衡而维持在这一水平。与此形成对比的是，人体其他部位的正常组织压是0-2mmHg。脑是人体唯一一个组织压呈明显正压的器官。这不是巧合，如下所述，ICP呈正压对正常大脑的正常功能至关重要。

硬脑膜外的静脉压（Pv）接近于0，甚至在站立时呈负压。这意味着硬膜下间隙和硬膜外间隙的静脉之间存在着压力差，这一压力差可以被称作瀑布现象（也许不太恰当）。早在1928年，实验中就发现这一压差造成静脉离开脑之前有一小段距离的塌陷，从而形成硬脑膜下静脉流出的血管阻力（图2中的R_out）。R_out之前的静脉压随着ICP的变化而变化，被动萎陷形成的阻力（Rout）与ICP-Pv之间的压力差直接相关。

实验中利用封闭在密闭容积描记器内的正常灌注的猫骨骼肌，证实和分析了坚固密闭容器内的器官的各种塌陷的存在和对血液动力学的影响。用容积描记器内的骨骼肌模拟刚性颅骨内的脑的血液动力学是有意义的，结果适用于坚硬密闭容器内任何器官。

图3显示了实验模型的一些血液动力学参数。只要静脉压（PV）低于20mmHg的组织压（Ptissue），静脉压（图3的PV，相当于图2的PV）变化的时候，Porifice（相当于图2中的Pout）、组织容积（Vol）、进入器官的血流（Q）不变。当由于灌注压下降而导致血流（Q）减少时，若PV高于组织压（尚无保护性静脉塌陷），PV升高时，Porifice（图2的Pout）升高、毛细血管静水压（P_c）增高、组织压增高。图3说明Pc的增高与组织压的增高同步，组织压Ptissue为20mmHg时的Pc是34mmHg，相当于骨骼肌15mmHg时的正常Pc。从图3可以得出：只要PV低于颅内压，各种被动性的静脉塌陷可以在颅外静脉压变化的时候保护脑。

硬膜下静脉被动性塌陷的存在及其对血压动力学的影响还有一些间接但有力的证据。首先，如果保护脑免受静脉压变化影响的硬膜下静脉阻力不存在，我们日常生活会发生什么？如果这样，从仰卧到站立时，颅内血容量会急剧下降（颅内血容量的70%-80%位于脑静脉系统）并伴有显著的血液动力学变化，反之亦然。从仰卧至站立时颅外静脉塌陷也有助于保护脑不受静脉压变化的影响。

其次，CPP是动脉压（PA）减去颅内压（ICP），而非静脉压（PV），与其他器官灌注压的计算一样，可以用可变的被动性硬膜下流出阻力（R_out）解释。CPP是PA减去流出瞬间的压力，后者与ICP相等（图2）。这意味着，如果接受CPP=PA-ICP，我们就得接受有一个被动变化的硬膜下静脉阻力以补偿硬膜外静脉压（PV）的变化（图2-3）.注意，如果PV高于ICP，就没有保护性的静脉萎陷，CPP应该等于PA减PV的差。

正如“脑容积调节原理”章节所言，血管源性脑水肿导致的颅内压增高比毛细血管静水压增高和血浆渗透压降低引起的Starling液体平衡的破坏严重得多。这一矛盾现象在前文提到过，下面将探讨之。

BBB被破坏的受伤脑组织中，跨毛细血管静水压和渗透压失衡开启滤过和缓慢增高的ICP。由于ICP-PV增高而同时增高的Rout意味着Pout也同样怎增高，后者将逆向传递到毛细血管（图2），导致Pc增高，滤过进一步增加，ICP进一步增高，最终在ICP增高的前提下建立一个新的稳态。由于小静脉内压力会降低20%，增高的ICP的80%逆行传递到毛细血管。这样，稳态时血管源性脑水肿引起的ICP增高最大值可达跨毛细血管静水压（P_c）和渗透压（P_onc）最初失衡时的8倍。这就解释了为何血管源性脑水肿引起的ICP增高可以远大于静水压增高和渗透压降低最初时。

因此，静水压（例如，降压治疗）的降低可以降低血管源性脑水肿引起的ICP，后者最高时可以8倍于最初时。这一生理学假说增强了对于颅内压增高的颅脑创伤病人应用降压治疗的理由（见下文“血压”章节）。

关于ICP增高程度远大于 Starling体液平衡破坏初始时的假说在一项猫的研究中得到证实，结果见图4。BBB完好时，注射血管紧张素Ⅱ和多巴酚丁胺使平均动脉压增高30mmHg时，ICP不受影响。BBB受损时，气管内注射内毒素，动脉压增高30mmHg5小时达稳态时ICP增高25mmHg（图4B）。此项研究中的ICP的显著增高证实了血压在血管源性脑水肿进展中的重要性以及ICP可以远高于P_c增高初始时的假说。

下面将介绍可变的硬膜下静脉萎陷的存在在临床上对脑的影响？例如，头位升高时颅外静脉压的降低导致相应的Rout的升高，阻止硬膜外静脉压下降传递至脑。这样，头位升高后脑的静脉回流不会增加（即，不会引起颅内静脉血容量的降低）（图3）。流向脑的动脉压降低的时候，头位太高时ICP的瞬时降低也可以用动脉侧颅内血流量被动性减少解释。

很可能是因为呼气末正压（PEEP）导致静脉压和ICP增高的风险，指南里并未将PEEP作为必需的治疗措施。生理学理论与这一观点是矛盾的，即PEEP引起的颅外静脉压增高不会传递至脑。这一说法得到了Caricato等人的临床研究的支持，后者显示PEEP使中心静脉压和颈静脉压增高，但不影响ICP。Lund理论中PEEP（正常值6-8mmH₂O）是必需的，以预防肺不张和ARDS。PEEP应低于ICP，以确保硬膜下流出阻力（图2中的Rout）存在。至今已有一些研究支持TBI病人应用PEEP。

正常脑通过自主肌源性和代谢性控制系统被保护免受动脉压变化的损伤，一种被称作自动调节的现象。肌源性调节系统是脆弱的，这可以解释为什么血流自动调节在脑外伤后被显著抑制。由于脑挫伤区的血流极低并且缺乏自动调节，全脑的自动调节程度有限。损伤较轻的脑区的受损的自动调节机制（主要是肌源性反应）对于预后的影响较小（肌源性反应受损意味着血管扩张）。

总而言之，通过被称作脑血流自动调节机制的肌源性主动机制保护正常脑免因血压变化受损，脑外伤后被抑制。正常脑和受伤脑均通过基于不同的静脉外流阻力的被动机制免受静脉压变化的影响。

血压和脑灌注压

头部外伤后高血压常见，很可能是由于肾上腺素能亢进状态。没有外周出血的重型TBI后的低血压，常提示低血容量。指南中保持高CPP的目的是通过挤压含氧血液通过肿胀脑组织以避免脑缺血（CPP-靶向治疗）。这是大多数指南公认的理念。Simard和Bellefleur的人体试验和Durward等的动物（兔）试验对这一理念提出了质疑。

基于上述受伤脑组织的脑容积调节机制和血管收缩剂的副作用，高于正常的CPP从一开始就受到Lund理论的批评。Lund理论的一项主要内容就是抗高血压治疗，旨在降低动脉压、脑毛细血管静水压、肾上腺素能应激，这些都在脑外伤后增高。只能使用那些不会同时引起脑血管扩张的抗高血压药物，脑血管扩张会升高毛细血管静水压、颅内血容量和ICP。如果已经出现明显的脑水肿和颅内高压，抗高血压治疗可以减轻脑水肿，但这是个慢性过程，很可能是因为脑的水通透性较低。降压治疗起效需要时间，降压治疗开始至颅内高压有下降的征象，需几个小时或者一天。因此，按照Lund理论，无论ICP如何，最好当病人一到医院就尽早开始降低ICP的治疗，预防颅内压增高。

初始的抗高血压治疗是β-1受体阻断剂和ɑ-2受体激动剂。如果疗效不足，可辅以血管紧张素Ⅱ激动剂。病人平卧位，头下枕个枕头。但是，如果降压治疗后仍需进一步降低CPP，Lund理论建议适度抬高头位（15-20°）。头位抬高后计算CPP时，必须考虑到补偿头与心脏之间增加了的垂直距离。

1992年Lund理论推出降压治疗时遭到了极大的质疑。这与使用血管加压素使CPP保持在70mmHg以上的一般性建议几乎完全相反。直到有研究证实相对较低的CPP与较高的CPP相比预后更好，2007年的BTF指南才做出改变。关于是否更好的预后来自较低的CPP、血管加压素用量减少、ARDS减少，将在后面讨论。

此外，美国指南将成年人CPP的推荐意见从70mmHg以上改为50-70mmHg，后者与Lund理论的推荐意见一致，后来也被Johnson等人的研究支持。Elf等人的研究建议在理想的液体治疗时CPP维持在50-60mmHg是可以接受的。儿童的CCP推荐值更低一些。注意，尽管使用降压治疗，应用Lund理论的大多数成年人的CPP保持在60-70mmHg，但再低一些的CPP也是可以接受的。

 TBI后意识障碍病人的CPP值可以比健康清醒人的正常值低一些，尤其尚未使用血管收缩剂时。同样的灌注条件下，仰卧位时的平均动脉压比站立时低15-20mmHg，按照Lund理论镇静时更低。基于这些考虑，如果病人接受正确的治疗避免低血容量，加上应激和血管收缩剂，有理由认为CPP维持在60-65mmHg或更低一些是可接受的。

但应注意，CPP并不能单独反映脑循环，因为它高度依赖血容量、血管收缩剂的使用、肾上腺素能亢进应激。因此，只有血容量正常、未使用血管收缩剂、低肾上腺素能应激状态下，55-65mmHg的CPP是可接受的。绝大多数针对CPP的研究只关注CPP，而忽略了血容量和血管加压状态。最近的2016版BTF指南使用的研究也是如此。这一版将CPP推荐值从50-70mmHg修改为60-70mmHg。

如上所述，β-1受体阻断剂是Lund理论中降压治疗的一项重要措施。这最初受到了CPP靶向治疗倡导者的强烈质疑。随着3项各自独立的临床（病人）试验和1项动物（大鼠）试验结果显示β受体阻滞剂可以使重型TBI病人获益、显著提高生存率，批评或多或少停止了。β受体阻滞剂也被证实对TBI后心血管系统有保护作用。我们提出β-1受体阻断剂对局部脑血流动力学没有直接影响，也没有在使用β受体阻滞剂的TBI病人中发现副作用。Lund理论是唯一推荐β受体阻滞剂的TBI指南。

已经证实，头部外伤病人会出现不利的肾上腺素能亢进状态，伴有促炎性交感神经放电和儿茶酚胺释放。ɑ-2受体激动剂在普通ICU中越来越普遍地用作镇静剂。正如脑缺血后所示，它们可以减轻肾上腺素能亢进状态。除了Lund理论，ɑ-2受体激动剂尚未被推荐作头部外伤的常用药物。ɑ-2受体激动剂可以通过抗交感和镇静作用降低血压。一项TBI体外模型发现它们有神经保护作用。ɑ-2受体激动剂可以降低不完全性脑缺血大鼠的血浆儿茶酚胺浓度、改善预后，对TBI后的局部脑血流动力学没有直接影响。

大多数研究ɑ-2受体激动剂的研究分析了低选择性加压素。有理由相信，更高选择性的ɑ-2受体激动剂右美托咪定在剂量为0.5-1.5㎍/kg/h时可能是更好的选择，可以减少伴发的ɑ-1受体激动引起的血管收缩效应。注意，Lund理论中推荐的加压素和右美托咪定应避免太大的剂量以免引起血管收缩的副作用。目前尚缺乏按照Lund理论中推荐剂量的ɑ-2受体激动剂的副作用的信息。

如果血压仍然太高，血管紧张素Ⅱ阻滞剂可用于ICU降压治疗作为脑外伤病人β-1阻断剂和α-2激动剂的有效补充。它能降低血压，但对脑循环影响有限。它还能通过对抗血管紧张素Ⅱ引起的炎症反应、降低血管通透性（如肾小球滤过率）而获益。但是，尚无研究评价此药对重型TBI病人的效果。

无疑，显著增高的ICP（20-25mmHg以上）是严重的不利征象。脑水肿引起的颅内压增高比短暂脑血管扩张引起的颅内压增高严重得多。

半暗区灌注原理

脑细胞是人体内对缺氧最敏感的细胞。重型TBI病人的脑循环会有不同程度的损害。大多数情况下，会有一个或多个严重缺氧的挫伤灶，若不治疗，大多数细胞无法存活。挫伤灶周围的区域，通常称作半暗区，处于缺氧状态但尚未死亡，有存活潜能，尤其外缘。半暗区外侧损伤较轻的脑重度缺氧和细胞死亡的风险较小。有理由相信，半暗区氧供受损的程度对于预后至关重要。改善半暗区受损最严重的的部分的氧供有望改善预后。

受伤脑的半暗区的氧供依赖于血红蛋白含量和血流量。脑血流受脑血管阻力和脑灌注压控制。其他指南中的主要措施是应用血管收缩剂升高动脉压从而获得高灌注压，以保证受损脑组织足够的灌注。无疑，半暗区受损最重部分外周的脑灌注取决于灌注压。如下所述，半暗区受损最严重的的部分，情况可能并非总是如此。

脑血管阻力和管径之间的关系可用Hagen-Poiseuille定律（脑血管阻力=常数/半径⁴）计算。如图5所示，这一线性关系提示血管收缩剂的收缩血管效果取决于初始半径。

对于受伤较轻的脑区的正常半径的血管，应用血管收缩剂时血流只有轻度的下降，同时，如果血压升高，血流甚至可能增加。相反，在半暗区损伤最严重的的部分，管径因创伤而缩小，即使血压升高，脑血流仍会严重下降。

半暗区很可能缺少肌源性反应（和自动调节），但仍对低血容量引起压力感受性反射或注入儿茶酚胺导致儿茶酚胺释放引起的ɑ-1刺激有反应。下面的“血容量”一节将介绍，血管收缩剂也有导致血浆容量减少的副作用，如果得不到补偿，将导致压力感受器反射的进一步激活和儿茶酚胺的进一步释放。有迹象表明，高儿茶酚胺水平（内源性或注射去甲肾上腺素）会导致重型TBI病人的预后更差。

血管升压药，如去甲肾上腺素、苯肾上腺素和血管加压素，都是升压药，目前仍在其他指南中应用以升高TBI病人的血压。例如，澳大利亚SAFE-TBI随机研究中，应用大剂量去甲肾上腺素维持CPP在70mmHg以上。

如上所述，血管收缩剂可减少半暗区损伤最重部分的血流，但在一定程度上，也可以减少损伤较轻区域的血流。Brassard推断，这存在风险，即以0.1μg/kg/min或更快的速度注射去甲肾上腺素不利于脑的氧合。如上所述，尽管有提升脑灌注压的作用，去甲肾上腺素可加重脑水肿。另外，去甲肾上腺素是一种促炎物质，可以提高通透性，并促进ARDS发生和发展。

如果接受Lund理论中维持适中的CPP的主张，同时予以示意的液体治疗（如下文“血容量”一章所述），对血管收缩剂的需求将会显著降低。除了某些心衰、多发伤、全身炎症反应综合征（SIRS）病人需使用血管收缩剂将血压维持在必需的水平外，应避免使用血管收缩剂。

只要能够维持足够的血容量、避免使用血管收缩剂，按照Lund理论应用降压药，循环受损的风险并不大。这一观点得到了一项将微透析管置入半暗区的临床微透析研究结果的支持。此项研究显示，按照Lund理论治疗的TBI病人可以耐受50mmHg的CPP而不会出现脑缺氧加重。另一项关于重型TBI和颅内压增高病人的临床微透析研究显示，按照Lund理论治疗，半暗区乳酸/丙酮酸比值和甘油浓度有从高水平向正常逐步恢复的趋势。这些微透析研究显示，尽管按照Lund理论应用降压药会导致CPP降低，脑的氧合仍会改善，细胞紊乱减轻。这些研究中，半暗区氧合改善和细胞功能紊乱减轻很可能是避免低血容量、避免血管收缩、肾上腺素能应激减轻的结果。

旨在应用药物改善半暗区微循环，自1997年起Lund理论将小剂量前列环素作为选择，推荐剂量为0.7-1.2ng/kg/min。前列环素是血管壁内皮细胞释放的内源性物质。它是一种有效的血小板和白细胞聚集抑制剂，可以抑制血小板和白细胞与血管壁黏附，从而改善微循环。这一假说得到了动物实验的支持，后者显示应用与人体相同剂量，前列环素可以减轻鼠脑创伤后的挫伤范围。另一项研究显示，前列环素可以改善大鼠脑创伤后的皮质灌注。前列环素可增加出血风险，但只在剂量超出推荐范围时发生。前列环素还可以降低血管通透性。

两项基于重型TBI病人的临床微透析研究显示，前列环素可以改善半暗区氧合。CT扫描也显示前列环素可以改善重型TBI病人脑缺氧区域的灌注。图6是一例重型TBI病人应用前列环素之前和应用4天之后的CT。也许并非巧合，已发表的重型TBI病人预后最好的一项研究中治疗方案中应用了前列环素。显然，前列环素对重型TBI病人有益，但仍需更多的临床研究以更好地评价疗效。上述关于前列环素的研究和应用微透析的研究也证明了微透析技术在颅脑创伤研究中的价值。

血容量

受伤的脑组织在最初的原发性脑伤后，尚有继发性损伤。继发性损伤包括大量细胞因子释放引起的炎性反应和严重的应激反应，后者促进了BBB的破坏和脑细胞膜的损伤。受伤脑区释放的炎性物质也可能导致SIRS，伴全身跨毛细血管蛋白和液体渗漏普遍增加、低血容量加重。这可以解释脑外伤后早期液体复苏时常出现血流动力学不稳定，即使没有全身其他部位的出血。

最近一项研究发现，猫的重型TBI，虽无颅外出血，亦可导致严重迅速的血浆容量减少。此项研究制作了经典的猫脑液压损伤模型，伤后3小时，血浆容量降低15%。尽管血浆容量减少，但动脉血压升高，很可能是由于创伤导致的高肾上腺素能状态，提示脑创伤后血压可能并非评价低血容量的可靠指标。

Rise等的一项研究结果显示，中等程度的低血容量在正常情况下对猪不会造成不良影响，但在猪脑外伤后，可以引起脑血液循环的损害。作者指出，通过激活压力感受器反射的α刺激会使脑血液循环受损加重。基于前面提到的Hagen-Poiseulle原理，可能可以解释为何半暗区对肾上腺素能血管收缩的敏感性在脑外伤后会增强（图5）。这为Lund理论强调避免低血容量对于改善TBI预后至关重要提供了支持。

如何预防低血容量

如果病人脑外伤后合并有颅外出血，必须止血，并且需考虑是否需要输注红细胞或血浆以补充血容量。若无颅外出血，经毛细血管的渗漏亦可引起低血容量。可以通过输注血浆扩容或减少跨毛细血管渗漏以纠正低血容量。下文将从生理学角度探讨抵抗跨毛细血管渗漏的可能机制和各类血浆扩容剂的效果。

尽管很难精确地评价血容量减少程度，但可以用一些通常的方法进行粗略的估计，如，分析动脉脉压曲线形态、观察静脉推注药物或抬高下肢时的血压变化。注意，红细胞压积低的病人比红细胞压积正常的病人更容易出现低血容量。若处理不当，大多数重型TBI病人会出现血容量不足。

如今，双孔模型被广泛用于解释跨毛细血管液体交换。脑外毛细血管壁由大量的小孔组成，只能允许小分子通过，毛细血管网和静脉末端有较少大一些的孔，允许蛋白质等大分子通过。图7是双孔模型的示意图。所有的孔都位于内皮细胞之间。

两种Starling力，即静水压和胶体渗透压，控制经过小孔的液体交换。控制经过大孔的液体流动的机制有些不同。鉴于蛋白质可以通过大孔自由渗透，可能在血管内与间质之间存在着相等的胶体渗透压。静水压是驱动大孔液体交换的主要压力，形成非能量依赖性的被动渗透。蛋白质随着液体流通过大孔进入间质，主要依赖对流；蛋白质的跨毛细血管丢失是被动的，而非能量依赖性的主动转运。

双孔模型显示，毛细血管静水压的增高将导致经过小孔和大孔的液体和电解质跨毛细血管丢失增加，蛋白质主要通过大孔的对流而丢失。这一假说在一项鼠SIRS实验研究中得到证实，输注去甲肾上腺素引起动脉压增高后，血浆容量丢失显著（图8）。该研究中，基础血压对照组输注白蛋白15ml/kg后2.5小时血浆容量丢失3ml/kg，而输注去甲肾上腺素使平均动脉压升高12mmHg后，血浆容量丢失达14ml/kg。同时，一项关于大型胸外科手术创伤病人得临床研究也发现输注去甲肾上腺素引起血浆容量丢失增加。输注去甲肾上腺素引起的毛细血管静水压增高不仅仅是因为动脉压的增高，也由于毛细血管后小静脉血管的收缩。去甲肾上腺素提高通透性的作用也会引起血浆液体的丢失。

补液

适宜的补充液体对于重型TBI病人预防低血容量是非常重要的。如上所述，重型TBI病人存在伤后很快发生低血容量的风险，即便没有颅外出血。等渗晶体（如生理盐水、乳酸林格氏液）和白蛋白是仅有的可推荐用于重型TBI病人的血浆扩容剂。血红蛋白浓度低时，输注红细胞亦可提升血容量。

晶体的扩容效果较弱，输注的液体中只有最多20-30%可以保留在血管内，其余（70-80%）将在20分钟内进入间质内，加重全身组织水肿。如果只用晶体液，需要大量液体以预防低血容量。同时，还存在着显著的晶体被动扩散进入伴有BBB损害的受伤脑组织间质内。因此，使用晶体扩容可能会导致脑水肿加重和颅内压增高，尤其低渗液体。不过，输注适量的晶体液对于维持正常尿量和液体平衡是重要的。生理盐水是重型TBI病人最常用的晶体液，但林格氏液可作为替代。应用大量生理盐水可引起高氯代谢性酸中毒，最好选择更平衡的晶体液。

与生理盐水联合，白蛋白长期以来被用作TBI病人的扩容剂。除了通过提升血浆胶体渗透压减轻脑水肿，白蛋白具有扩容作用，预防低血容量，从而改善半暗区微循环。然而，白蛋白的扩容效果会随着蛋白质的跨毛细血管渗漏而减弱，后者可发生在重型TBI后。

 这种渗透率，也被称作跨毛细血管逃逸率，正常情况下是每小时总血浆容量的5-6%，但在创伤后或全身性炎症反应期间可达到至少两倍的水平。渗漏的白蛋白经淋巴系统回到血循环。当渗漏超过淋巴再循环容量（由于蛋白渗漏加重或淋巴容量减少），血浆蛋白减少，间质内蛋白蓄积增加。同时，用于预防血栓的主动物理疗法和下肢间断气压治疗将提高四肢淋巴系统的再循环容量。

一项关于重型TBI病人预后的回顾性研究结果显示，伤后第一天血浆白蛋白含量会显著降低，低白蛋白水平可提示预后不良。作者指出，低白蛋白水平可能需要输注白蛋白治疗。有一些小型单中心研究支持白蛋白在重型TBI病人的应用。一项研究结果显示，鼠脑外伤后应用白蛋白降低脑水肿优于生理盐水。已证实，白蛋白可以改善危重低蛋白血症患者脏器功能。另有一项研究显示，鼠输注白蛋白可以改善全身微循环和整体血流动力学，通过抑制白细胞滚动从而减轻再灌注引起的炎症反应。

只有一项研究，即澳大利亚和新西兰SAFE-TBI随机研究，发现应用白蛋白治疗重型TBI病人的预后较应用生理盐水差。该项研究中，作者认为应用4%白蛋白的预后较生理盐水差是颅内压增高的结果，没有其他更具体的解释。SAFE-TBI研究遭到质疑。这是一项包含321名病人（选自7000例重症监护病人）的亚组分析研究。亚组分析会因两组基线可能存在的差异受到质疑，本研究中基线ICP和55岁以上病人数量就是如此，差异均有利于生理盐水组。更重要的问题是255-260mosm/L低渗白蛋白的应用（正常血浆渗透压是290-300mosm/L）。众所周知，由于存在促进脑水肿的风险，重型TBI病人禁用低渗液体。Ertmer和Van Aken指出，胶体溶液并非SAFE-TBI研究中的有害因素，这项研究恰恰证明了低渗液体对TBI病人是有害的。Ioannidis指出，如果只有一项临床试验可用，无论证据多么引人注目，都应该谨慎分析，这一点也适用于SAFE-TBI研究。

鉴于SAFE-TBI受到的批评和无法解释的结果，这项研究不足以质疑白蛋白在重型TBI病人中的应用。

重型TBI病人需要有效的血浆扩容剂以避免低血容量，但目前尚无理想的血浆扩容剂。基于上述原因，对于TBI病人，将晶体液作为唯一的血浆扩容剂以维持正常血容量在理论上是有缺陷的。晶体液（如生理盐水）与白蛋白相结合是更合理的选择。至今尚无理由改变Lund理念对重型TBI病人应用等渗白蛋白（20%白蛋白为优）与生理盐水的组合作为血浆扩容剂的推荐。将白蛋白含量维持在32g/L以上是合理的。

输注红细胞

红细胞占据血管内容量的一大部分（通常40%），这意味着，血红蛋白含量低的病人与血红蛋白含量较高的病人相比，有更多的血管内容量需血浆扩容剂替代以维持正常血容量。已在犬和鼠的实验中证实，红细胞可以减少血浆渗漏。远低于正常水平的血红蛋白含量意味着很难维持正常血容量。

一些研究结果显示，输注红细胞可以改善脑的氧合。考虑到缺氧半暗区，重型TBI病人可能代表着一组对贫血和低血容量特别敏感的人群。因此，有理由相信，重型TBI病人输血获益与一般的重症监护病人不能比。理论上关于为了改善半暗区氧合、减轻细胞毒性脑水肿、维持正常血容量而给血红蛋白含量低的重型TBI病人输血尚有争议，这也是为什么Lund理论先前推荐将重型TBI病人的血红蛋白含量维持在110g/L以上，而且常用去白细胞血制品。如下所述，推荐的血红蛋白含量水平已向更低的水平做了一些调整。

McIntyre等的研究结果显示，自由输血策略并未完全显著改善重型TBI病人预后（60天死亡率17%vs13%），该研究中的血液制品并未去除白细胞。文献显示，关于输血对重型TBI病人预后影响的研究结果各异。尽管输血可能改善半暗区氧合、减少低血容量风险，但有些研究显示预后变差，有些研究结果相反。血制品的质量是一个重要因素。或许输红细胞最大的不利因素是白细胞成分。例如，目前认为白细胞是输血的一些副作用的重要原因。白细胞是促炎症的，应用去白细胞血液代替非去白细胞血液可以改善ICU病人的预后、减少发热。存贮时间对于血制品质量也很重要。至今绝大多数关于重型TBI病人输血的研究中使用的是非去白细胞血液。血红蛋白含量低时，研究结果的解释有些困难，输血可以反映病情，输血量可以反映创伤的严重程度。例如，Salim等研究发现，输血的病人年龄较大、早期伤情更重、Glascow昏迷评分更低。

目前关于输注红细胞对TBI病人预后的影响仍有很大争议。尽管许多研究显示输注红细胞可以改善氧合、血红蛋白含量低于9g/L的贫血提示预后不良、血液是良好的扩容剂，但我们仍缺乏有力的证据证明输注红细胞可以改善重型TBI病人预后。氧合改善以及我们关于输血后血流动力学更稳定的病人ICP降低的非科学的经验尚不足以使输注红细胞得到广泛认可。我们永远不能否认输血是来自其他个体的移植、含有一些未知的不利成分的事实。大多数研究未采用去白细胞血液，这对于这些研究的预后是很重要的。尚无关于神经重症监护病人理想的血红蛋白含量的随机研究。由于缺乏令人信服的科学证据支持Lund理论中关于相对自由地输注去白细胞血液以改善预后的观点，我们推荐对重型TBI病人血制品的应用做一定程度的限制。新的血红蛋白含量目标值可以设定为105-110g/L，应用无白细胞血液。

Lund理念中的非血浆成分

Lund理论（下文中I-VI）的一些措施有助于减轻血浆液体成分和血浆蛋白的跨毛细血管渗漏，从而减少对血浆扩容剂、纠正低血容量的需要。

双孔模型（图7）显示血浆液体成分和血浆蛋白的跨毛细血管渗漏高度依赖毛细血管静水压，这在实验室和临床上都得到了验证（图8）。如此，应用抗高血压治疗（I）、避免使用血管加压药物（II）将减少血浆扩容剂的需要。如上所述，应用白蛋白（如20%等渗溶液）（III）、避免血红蛋白含量过低（IV）有助于减少跨毛细血管液体丢失。

一项针对败血症豚鼠的实验研究显示，缓慢输注白蛋白的扩容效果优于快速输注。因此，低速输注白蛋白可提高扩容效果（V）。

频繁的物理治疗和下肢抗血栓袜间歇性气压治疗不仅可以预防下肢深部血栓形成，还可以通过增加下肢淋巴再循环系统容量将间质液带回到循环中（VI）。措施I-VI可见于表2。

尚无对于这6项措施节省血浆的效果的评价，但我们的经验支持联合应用这些措施可以减少白蛋白用量。

表2  Lund理论中减少跨毛细血管渗漏和血浆扩容剂白蛋白（和晶体）用量的潜在措施

通气

所有接受Lund理念治疗的重型TBI病人采用机械通气。优先选择容量控制性通气将动脉PCO₂的波动减至最低。与Lund理论尽可能维持正常生理状态的总体目标一致，TBI病人需保持正常通气，保持动脉PCO₂在正常范围（4.5-5.0kPa）。应避免通气不足，以免因颅内血容量增多和ICP增高引起脑充血。另一方面，不推荐过度通气，因为存在血管收缩和脑缺氧加重的风险，尤其在半暗区。在有些指南中（如2016版脑创伤基金会指南），为了降低ICP，过度通气将PCO₂降至25mmHg仍被接受。

呼吸肌的氧浓度应设定在能维持约12kPa的正常动脉PO₂，有助于改善半暗区的氧合。应避免过高的PO2，以免发生高氧性脑血管收缩与高氧性肺损伤。

大剂量巴比妥类药物和去甲肾上腺素治疗可能诱发肺功能不全和发热，正如“镇静”一章和“半暗区灌注原理”一章所述，未被Lund理论采用。必需采用PEEP以预防肺不张，对大脑是安全的。部分病人需要考虑气管切开术。

Lund理论推荐在ICP监测下谨慎温和的间断性气囊通气和吸入剂以预防分泌物瘀滞和肺不张。注意，β-2受体激动剂可引起短暂的血管扩张，后者导致ICP增高和血压降低，如果发生，下次吸入剂量应减半或更少。

主动降温

最近有一篇综述详细探讨了重型TBI病人主动降温的理念。1945年Fay首先描述了TBI病人的主动降温，后者成为近20-30年的一个重要研究领域。有病例报告显示冷水中溺水的病人预后较好，鉴于缺氧状况下亚低温令人信服的神经保护作用，人们对主动降温治疗成为重型TBI病人救治措施的突破寄予厚望。尽管如此，由于下文中介绍的诸多涉及病理生理学的争议，全身主动降温从未成为Lund理论的组成部分。

尽管低温具有神经保护作用，能改善全脑缺氧的预后，但对于重型TBI，情况有所不同。创伤脑组织在其损伤最重的区域及其周围，即半暗区，出现微循环损害和缺氧。因此，后者对脑创伤本身和主动降温引起的高肾上腺素能应激高度敏感。主动降温意味着维持体温低于生物体温中枢的设定值。这一差异在脑创伤应激的基础上叠加了显著的肾上腺素能应激，伴有寒颤、交感放电增加、儿茶酚胺释放。低温引起的应激可进一步损害半暗区循环。低温引起的强有力的肾上腺素能应激旨在将体温恢复到脑生物体温调节中枢的设定值。这一点已被研究证实，后者显示主动降温后脑的氧合显著减少，而同时脑创伤最重的区域代谢增加。

低温还有一些其他并发症，如凝血功能障碍、心血管并发症，尤其肺炎。有一项Cochrane分析显示，主动降温有引起肺部并发症的风险。

这些病理生理学原理和结果可以解释为什么近20-30年尚无高质量的随机研究显示重型TBI病人能够从低温治疗获得更好的预后，有的研究甚至显示主动降温可导致预后不良。下面介绍重型TBI病人低温治疗的随机研究。

Hutchison、Adelson等完成的设计良好的针对儿童的研究结果显示低温组和对照组的预后无显著性差异。Hutchinson的研究中，7岁以上的病人中，低温组的死亡率明显更高，达21%，而对照组的死亡率为12%。Clifton等的两项研究亦可视为高质量研究，低温组和常温组的死亡率无显著性差异，但有个倾向，就是低温组的预后更差，住院时间更长，并发症更多。

大多数关于低温的研究显示，低温可以降低颅内高压。这很可能是低温引起的血管收缩的效果，同时脑血流量和血容量减少。这引发了一项欧洲大型多中心研究以评价33-35°C低温对ICP高于20mmHg的病人预后的影响。果然，这项执行良好的研究发现低温能降低ICP，但预后无明显改善。其实，由于低温组的预后有更差的趋势，研究被提前中断。后来对这项研究资料的分析结果也显示低温会降低脑的氧合。

总而言之，近20年关于低温的最好的研究显示，低温未能改善重型TBI病人的预后，并且，甚至呈现出预后更差的趋势。这一结论得到一项Cochrane研究的支持，后者显示经低温治疗的头部外伤病人似乎更容易死亡。2016版脑创伤基金会指南不再推荐主动降温。因此，25年前诞生的Lund理论关于TBI病人不应接受主动降温治疗的观点在近20年得到了有力的支持。

发热

人们相信，高热对TBI病人是不利的。自应用Lund理念以来，我们的重症监护单元中重型TBI病人很少出现高热，有几种解释。采用PEEP、避免使用血管加压素、尤其避免使用大剂量巴比妥，可以减少肺部并发症如肺炎和肺不张。从高热量的胃肠外营养转变为低热量的肠内营养，亦可减少发热的发生。对乙酰氨基酚通过影响生物体温调节中枢而退热，效果有限（可降低体温0.5°C），但被Lund理念采用。

类固醇可以通过影响体温调节中枢发挥退热作用。然而，CRASH研究后，类固醇在TBI病人的应用受到质疑，该研究发现应用大剂量甲基强的松龙（22g/2日）的TBI病人（大多数无发热）预后更差。如上所述，主动全身降温并非Lund理论的治疗措施，但如果持续高热（体温>39.5-40°C），必须采取某种措施降温，在这种情况下，更长时间的主动降温或大剂量类固醇（如甲基强的松龙0.25-0.5g）是有可能救命的。

渗透治疗

自20世纪60年代，使用甘露醇的渗透治疗成为颅内压增高的主要的治疗措施，而且至今仍是大多数重型TBI治疗指南的主要元素。近20年，高渗盐水已成为渗透性药物治疗的一种选择。尽管已经用了至少55年，至少有155篇文献，但科学界尚无可靠数据证明预后改善与渗透治疗相关。

一项Cochrane分析结果显示，未能发现渗透治疗对预后的益处，与近期关于渗透治疗的综述结论一致。唯一显示甘露醇可以改善预后的研究似乎是假的。渗透治疗可以有效降低ICP，但甘露醇有严重的副作用，如肾功能和肺功能衰竭、电解质紊乱、停用甘露醇后出现反跳性ICP增高。停用甘露醇后出现的反跳性ICP增高可能是停用甘露醇后血浆甘露醇浓度降低，蓄积在脑内细胞内的甘露醇形成渗透性液体滤过力。甘露醇的反跳现象在容积描记器记录的猫骨骼肌实验中得到证实。可以推测，反跳现象在一定程度上可能也是甘露醇降低ICP后跨毛细血管压力梯度增加的结果。

结合其副作用，甘露醇疗法只是对症治疗（颅内高压），不能解决症状背后的病理生理机制。显然，关于渗透治疗尤其甘露醇的应用有争议。除了紧急预防脑干受压，渗透性疗法并非Lund理论的组成要素。Lund理论问世的25年里，没有新的信息支持Lund理论对渗透治疗的推荐意见做任何改变。随着其他降低ICP的措施的发展，如降压治疗、镇静治疗等，Lund理论中渗透治疗的需要也减少。

去骨瓣减压术

经历过20世纪90年代的质疑后，去骨瓣减压术如今已成为绝大多数TBI指南的组成部分。在早期，Lund理论将去骨瓣减压术作为其他措施降低ICP无效后治疗无法控制的颅内高压的选择。去骨瓣减压术通过给肿胀的脑组织提供额外的空间而降低颅内压，可以快速防止脑干受压和死亡。认真考量其血流动力学影响可以减少去骨瓣减压术的副作用（参考图2）。

去骨瓣减压术后ICP降低意味着跨毛细血管静水压增高。这会增加跨毛细血管渗出、加重脑水肿和脑肿胀，尤其骨窗处（CT可见）。如果不干预，脑水肿的发展将成为去骨瓣减压术的一个缺点，有在骨缺损处形成脑疝、轴突牵拉、绞窄的风险。如下所述，充分考量与血管源性脑水肿相关的血流动力学，可以减轻去骨瓣减压术后的脑水肿。

 去骨瓣减压术后，常出现增高的动脉血压迅速显著下降同时ICP显著降低。随后，ICP常有一定程度的增高。可以推测，去骨瓣减压术后的ICP增高是早期ICP降低后Starling流体平衡失衡的结果。血压的自行降低加上积极的降压药物联合白蛋白治疗可以减轻骨缺损处脑水肿的进展。

根据这些理论，去骨瓣减压术后应该应用抗高血压药物将CPP维持在相对较低的水平。这可以解释一项应用Lund理念的研究中去骨瓣减压术后的预后获益。该研究中，去骨瓣减压的病人和未做去骨瓣减压术的病人预后无显著性差异，尽管接受去骨瓣减压术的病人的初始ICP更高。

这些血流动力学原理对解释为什么不同研究中去骨瓣减压术后的预后各有不同有所提示。澳大利亚Cooper 等人完成的一项随机研究结果显示，去骨瓣减压术后预后不佳，但剑桥的一项随机研究结果显示，去骨瓣减压术后预后改善，但有较高的致残率。由于入组ICP标准低于20mmHg，并且未提供关于CPP和是否使用血管收缩药物的信息，Cooper等人的研究受到质疑。众所周知，澳大利亚的TBI病人（如SAFETBI研究）常使用血管收缩药物，将CPP维持在70mmHg以上。

如果其他措施无效，对于难治性ICP增高病人，去骨瓣减压术可能是一个能够防止脑干受压和死亡的救命措施。去骨瓣减压术是Lund理论的一个组成部分。

其他外科手段

在血脑屏障破坏的情况下，血肿和局部病灶的清除以及CSF引流也意味着跨脑细血管对抗压的降低，后者有加重脑水肿的风险。

清除有占位效应的血肿和浅部脑挫伤灶可以降低ICP、改善预后，这也是Lund理念的一部分。预后改善的原因不仅仅是颅内容物体积的缩小，也是血肿和挫伤灶释放的毒性物质减少的结果。

有时，脑室外引流也是控制ICP的有效方法。但常存在一种风险，就是在引流过程中，随着ICP降低，跨毛细血管压力升高，引流CSF的容积被脑水肿代替，增加了脑室塌陷的风险。这一现象如图9所示。ICP达到32mmHg时开始CSF外引流，引流水平设定在22mmHg（图9A）；引流1天后，脑室容积缩小（图9B）。关闭引流后，2天后脑室容积有部分恢复（图9C）。图9支持上述“脑容积调节机制”一章中描述的跨毛细血管液体交换的原理。

间断引流或将引流阈值设定得不要太低于初始ICP（例如，2-4mmHg）从而使ICP在数日内连续缓慢降低可以预防引流期间的脑室塌陷。定期CT扫描观察脑室体积，早期发现脑室塌陷。最近的脑创伤基金会指南也推荐脑室外引流，但没有说明引流阈值。CSF外引流后的脑室塌陷大概能解释为什么我们至今仍缺乏证明脑室外引流有益于预后的研究。

营养

25年前Lund理论问世的时候，普遍认为重症监护的成年病人每24小时应给予高达3000kcal的高能量营养以弥补分解代谢。为了获得这样的营养支持，采用了大量的以脂类结合氨基酸和糖的肠外营养。我们对成年重型TBI病人代谢的测定结果显示，这些镇静、肾上腺皮质抑制、人工通气的病人的基础代谢只需1200-1300kcal/24h甚至更少。

当时，有新的观点认为应避免过度营养，因为对于高度分解代谢的病人，超过基础需要的能量因无法利用而导致发热。当我们把以肠外营养为主的高能量转变为以肠内营养为主的较低的能量，我们发现重型TBI病人的发热减少了。众所周知，含脂类的肠外营养过度会引起嗜血细胞现象和发热，并且肠外营养病人出现感染远多于肠内营养病人。之后，我们在Lund理论中推荐成年人营养供应从第二天的15-20kcal/24小时开始，以肠内营养为主，必要时可辅以静脉补充5%葡萄糖，随后缓慢增加。应遵循这一原则以预防营养不良和营养过剩。儿童每公斤体重需要更多的能量补充。这种相对较低的能量供应意味着绝大多数营养来自天然的且更有益的肠内途径。如果需要获得足够的热量供应，可以补充葡萄糖和电解质。避免营养过度和营养不良在重症监护病房已成共识。血糖不应太低，维持在6.0-8.5mmol/L,必要时可使用胰岛素，这与NICE SUGAR研究结果一致。

镇静

减轻全身应激反应和肾上腺素皮质影响是Lund理论的重要组成部分。即使意识不清的病人也可存在严重的应激，伴有血压和ICP增高。吸痰、噪音、唤醒测试、镇静不足均可引起额外的应激反应。Lund理论通过使用抗高血压药物如β受体阻滞剂、α-2受体激动剂、血管紧张素II受体激动剂降低TBI病人增强的肾上腺皮质应激，避免使用儿茶酚胺。Lund理论亦通过镇静（如咪达唑仑、芬太尼）降低应激反应，这也使得唤醒测试显得不太合适。

重度镇静可以引起肺部不良反应。因此，镇静深度不应超过有效减轻应激反应的需要，看似没有应激的病人不应采用激进的镇静。镇静深度应随着观察到的ICP降低而逐渐减轻，开始停药前换成短效镇静剂，如丙泊酚。镇静深度以避免正常应激状态的临床表现为目标，如不适当的运动、咳嗽合并ICP增高。有一项研究显示，由于抗应激治疗，按照Lund理论治疗的病人癫痫发作非常少见甚至没有。Lund理论不推荐预防性抗惊厥治疗。我们通常不适用BIS或cEEG测定镇静深度。

在我们于1991-1992年间开始应用Lund理论之前，在我们的ICU，常给TBI病人应用大剂量巴比妥疗法。当时，TBI病人有严重并发症，如肺部并发症、频繁的ARDS、常有严重高热。一项猫的实验研究发现，大剂量巴比妥除了能完全抑制脑血流自动调节外，可以导致血管平滑肌细胞肌动蛋白-肌球蛋白活动接近完全抑制。自发性肌动蛋白-肌球蛋白支气管纤毛活性抑制可以导致肺自我清除能力的严重抑制，伴有ARDS和肺炎的风险增加。我们无法确定是否是这些机制导致了当时TBI病人高发的ARDS、肺炎、发热，但这些肺部问题在停用大剂量巴比妥疗法之后戏剧性地减少了。有些病人仍需应用巴比妥类药物，但仅限于额外的镇静以及控制致命性颅内高压，只用小剂量（<2-3mg/kg/h），最多用2天。尚无研究显示巴比妥疗法可以改善预后。

不过，一些指南仍接受剂量低于引起爆发-抑制波形的剂量的大剂量巴比妥疗法。无论巴比妥疗法还是甘露醇都有个弱点，就是只治疗颅内高压的症状，而并不处理颅内高压背后的病理生理机制。

小结

本文中，我描述了一些血流动力学原理，可能对于理解脑创伤后脑内出现的各种情况以及为重型TBI病人制定治疗方案有价值。我还探讨了体温、机械通气、营养、渗透治疗、去骨瓣减压术、镇静等内容的某些方面。绝大多数原理得到了我们或者其他团队的临床和实验研究结果以及生理学、病理生理学机制的支持。有些内容，比如输血（去白细胞血液）、各种药物的用量，仍缺乏来自临床的验证。

（时间有限，仓促译之，难免潦草，错漏或不通之处，敬请指正）

参考文献（略）