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科学史故事：环孢霉素A，千呼万唤始出来
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无论是人制造的机器，还是上天造的人，都有一定的寿命。机器出了问题，可以更换零件延长寿命，人能不能通过给自己换“零件”延长生命呢？随着免疫学和外科学等学科的发展，给人换“零件”的可操作性越来越强了。
给人体“换零件”这个事儿说起来从20世纪50年代就有那么一些成功了，到了90年代，它已经成为对付那些没救儿的严重衰竭“零件”的一个“绝招儿”。连那个与给人体换零件有关的什么学会的头儿，美国人特拉萨克都说了：“器官移植已成为极具生命力的事业，它必将拯救更多人的生命。”
当然什么事儿都不容易，特别是“修理人体”这个事。“零件”的来源肯定是个大问题，因为目前来讲，这些“零件”也只能主要取来人类自己，因此，给人体换“零件“，或者说得专业一点就是器官移植，主要是同种异体间开展，要活人献“零件”既不现实，也不人道，要死人献“零件”，一样麻烦多多，即便有人幸运得到了所需要的“零件”，还面临自身免疫系统的玩命儿排斥这个更大问题，这让有了新“零件”的人也活不舒坦。
幸好，幸好，现在有了免疫抑制剂的帮助，特别是那个叫“环孢霉素A”的药，在给人体换“零件”这场革命中大显身手，这东东目前已成为临床上应用最广的免疫抑制剂。相信如果没有免疫抑制剂，换了两次肝的那个大明星，别说多活一年，就连一个月也难。
“环孢霉素A”的发明不仅挽救了无数人的生命，也让把它请上前台的瑞士山度士公司发了大财。所以，我们还是有必要回顾一下这药是怎么浮出水面的。
梅达沃揭示了免疫排斥之谜（http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=325990），这无疑为人们有效应对排斥奠定了科学基础。
在没有免疫抑制剂之前，人们对付免疫排斥，最先尝试的方法是全身照射法，就像癌症病人接受的放射治疗：医生要用强大的放量射线，对付病人体内的免疫系统，这样做实属无奈，而且这种全身照射的方法对患者身体的损伤太大，收效也并不理想。
1959年，默里和汉伯格两位医生分别在美国波士顿和法国巴黎，同时进行了非同卵双生的异体肾移植，他们，采用的免疫抑制方法是全身放射线照射。1958 －1962年间，在美国波士顿市的布里罕医院有12位肾移植病人接受了这种照射，但遗憾的是，只有1人活了几个月，其他移植都失败了。
看来，开发一种能有效抑制免疫反应，阻止器官排斥的产生的药物已成了器官移植实践中迫在眉睫的事了。
与前面讲过的胸腺功能（http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=326317）、青霉素的（http://www.sciencenet.cn/m/user_content.aspx?id=328672）发现有相似之处，重大的成功总是在偶然和必然的交错中来临。不过，机遇总是青睐于有准备的人。
波士顿市塔夫特医学院工作的施旺茨，首先发现一种药物6－巯基嘌呤（简称6－MP）具有明显抑制免疫功能的作用。随后，希钦斯和埃利昂两位科学家对6－MP进行了结构改造，他们合成了几十种不同结构的6－MP类似物，终于又从中筛选出一种称为“硫唑嘌昤”的化合物。
有没有效还得看动物实验，实验研究证明，硫唑嘌昤具有比6－MP更强的免疫抑制效果，能更好地延长狗肾移植的存活时间，并且副作用明显要小得多。让人们看到了免疫抑制药物研发的希望。
在免疫抑制药的开发上，值得一提的人物还有法国年轻的外科医生卡尼（Calne）。卡尼在器官移植的历史上，是一个颇具传奇色彩的人物。他是一个最敢第一个吃螃蟹的外科医生。他的每个“第一次”都把临床肾移植的成功率推向一个新的高点。1961年，卡尼首先用硫唑嘌呤作为抑制移植排斥的药物，进行了第一例临床异体肾移植，并获得成功。这是器官移植史上，第一次用化学药物成功抑制移植排斥进行的器官移植。卡尼的研究，使发明硫唑嘌呤的希钦斯和埃利昂获得了1988年的诺贝尔医学奖。
到了上世纪70年代中期，一个偶然的发现，使临床器官移植发生了革命性的变化，也使发明它的公司发了大财。
1969年，瑞士一家大制药厂——山度士公司的工作人员，从土壤标本中分离出两株真菌。1971年，他们从这些真菌的培养液中分离出一种化合物，代号为24－556。药学专家原先的目的是想寻找新的抗生素药物，但发现24－556在抗菌方面效果很差，在临床抗感染方面没有什么应用价值。
幸好山度士公司有一个优良传统，就是在分离的化合物被放弃之前，都要试验一下它们的其他功能。在一项检测免疫功能的实验中，24－556号化合物显示了令人惊异的免疫抑制功能；在极低的剂量下，用药后的实验小白鼠体内的抗体生成能力几乎被完全抑制，而且没有明显的骨髓抑制毒性。
“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在灯火阑珊处”。这个激动人心的消息在山度士公司迅速传开，科研人员立即感到，童话中的“丑小鸭”变天鹅的故事正在发生，24－556号化合物可能正是药学家们苦苦寻找的、可以有效抑制器官移植排斥的新药。
动物实验立即展开，在继而的狗肾移植的研究中，证明24－556具有极强的抗移植排斥作用。更为可贵的是，它的作用具有相对的特异性，也即主要针对T淋巴细胞，而T淋巴细胞是移植排斥的主要“杀手”，这正是外科医生们梦寐以求的抗移植排斥的“新式武器”。
这个研究成果一经发表，立即引起广泛关注，世界上许多实验室都竞相进行24－556号药物的动物器官移植研究，都获得了相同的结果。与此同时，对此药的结构分析证明，它是一个11肽的环状化合物。按照化合物的命名原则，这个新药终于有了个正式名字——环孢霉素A（简称CsA）。
1978年，又是卡尼首先将环孢霉素A应用于临床肾移植，使肾移植的成功率从50%上升至70%。卡尼这个人就是这样，总是使别人成名获利，而他自己却并不计较这些。从患者因他的努力而重获健康中，他得到极大的满足和快乐。这的确表现了一个医学和科学工作者的宝贵精神。
令人振奋的消息不断传来，超强的免疫抑制药——环孢霉素A，在心脏、肝脏、骨髓移植方面，相继取得了明显的免疫抑制效果，使这些器官移植的成功率也大幅度提高了。
目前：环孢霉素A已经成为临床器移植的常规用药，它使山度士公司财源滚滚而来，同时也使临床器官移植发生了革命性的变化，器官移植进入了“环孢霉素A时代”。
当然，人无完人，再好的药也有副作用。环孢霉素A的最大缺点是有效治疗剂量与肾毒性剂量十分接近。
喜人的是，近年来，又相继发现了一些新的、具强大免疫抑制作用的新药，如FK－506、雷帕霉素，以及淋巴细胞球蛋白、抗OKT3单克隆抗体等生物制剂。这些抗免疫抑制药物使器官移植医生的“武器库”，有了更加得心应手的抗排斥“武器”。正是这些免疫抑制药物的发明，使临床器官移植达到了今天辉煌的局面。
不管怎么说，以环孢霉素A为代表的免疫抑制药物确实是器官移植当之无愧的功臣。
编选自谢蜀生、吕秀齐、龙振洲等编撰《捍卫生命长城》（解读生命丛书），北京少儿出版社（2002）
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