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DNAJC6突变与早发性PD相关
前言
PD是一种主要累及锥体外系的运动障碍性疾病,是除了AD之外最常见的神经退行性疾病。目前为止,PD发生的确切病因尚不清楚,但是近些年来的遗传学研究发现了一些能够引起家族性PD的基因,如SCNA、GBA等,当然也发现了很多与散发性PD相关的基因,如LRRK2、DJ-1、Parkin、Pink1等。
随着研究的进展,越来越多的基因被发现与PD相关。今天我们介绍的这篇文章即发现了DNAJC6这个基因的突变与早发性PD相关。
首先,我们来看一下研究的目的。先前已经有研究报道了两个患有青年型PD综合征的家系存在DNAJC6的突变,患者均年龄小于11岁。而这篇文章的目的是想来看一下在早发性PD中(年龄小于45岁),DNAJC6是否存在突变。于是研究人员招募了274例早发性PD患者,都是散发性PD。他们共发现了14个样本存在突变,且这些突变携带者不存在DJ-1、Pakin或者Pink1的突变。
其中的三个家系存在纯合子突变或者双杂合子突变,如下图所示。
下表显示的是存在纯合子突变的家系患者的临床特征,
下图显示的是本研究发现的纯合子突变的位点、氨基酸改变、和截止目前研究为止发现的所有DNAJC6突变位点。
后来研究人员做了全基因组的连锁分析和纯合子图谱分析,结果显示如下:只有1号染色体达到了LOD的临界值(3.0),其他染色体为发现存在显著改变;而且GPS0313和PAL54两个家系的突变区域是存在很大一部分重合区域的。
接下来,最后就是突变会对基因表达的产物有什么影响呢?DNAJC6编码auxilin蛋白,这个蛋白参与clarthrin介导的细胞内吞过程,其和突触前膜、囊泡膜的内吞过程密切相关。 下面的WB图可以看出,突变导致auxilin表达下降,可见这是一个loss of function的突变。通过结构预测,研究人员发现突变可以改变蛋白的生物物理学特性。
总结
这篇文章的意义就在于新发现了一个早发性PD的突变基因,从思路上来看是非常普通的,但是如果前期没有一些先例的研究,那研究人员估计是不会随便开展这项研究的。总体上,这与当前的假说相符,PD的发生与内体-溶酶体系统的异常密切相关。
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GMT+8, 2024-5-27 11:08
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