DNAJC6突变与早发性PD相关

   前言

   PD是一种主要累及锥体外系的运动障碍性疾病，是除了AD之外最常见的神经退行性疾病。目前为止，PD发生的确切病因尚不清楚，但是近些年来的遗传学研究发现了一些能够引起家族性PD的基因，如SCNA、GBA等，当然也发现了很多与散发性PD相关的基因，如LRRK2、DJ-1、Parkin、Pink1等。

   随着研究的进展，越来越多的基因被发现与PD相关。今天我们介绍的这篇文章即发现了DNAJC6这个基因的突变与早发性PD相关。

   首先，我们来看一下研究的目的。先前已经有研究报道了两个患有青年型PD综合征的家系存在DNAJC6的突变，患者均年龄小于11岁。而这篇文章的目的是想来看一下在早发性PD中（年龄小于45岁），DNAJC6是否存在突变。于是研究人员招募了274例早发性PD患者，都是散发性PD。他们共发现了14个样本存在突变，且这些突变携带者不存在DJ-1、Pakin或者Pink1的突变。

   其中的三个家系存在纯合子突变或者双杂合子突变，如下图所示。

   下表显示的是存在纯合子突变的家系患者的临床特征，

   下图显示的是本研究发现的纯合子突变的位点、氨基酸改变、和截止目前研究为止发现的所有DNAJC6突变位点。

   后来研究人员做了全基因组的连锁分析和纯合子图谱分析，结果显示如下：只有1号染色体达到了LOD的临界值（3.0），其他染色体为发现存在显著改变；而且GPS0313和PAL54两个家系的突变区域是存在很大一部分重合区域的。

   接下来，最后就是突变会对基因表达的产物有什么影响呢？DNAJC6编码auxilin蛋白，这个蛋白参与clarthrin介导的细胞内吞过程，其和突触前膜、囊泡膜的内吞过程密切相关。 下面的WB图可以看出，突变导致auxilin表达下降，可见这是一个loss of function的突变。通过结构预测，研究人员发现突变可以改变蛋白的生物物理学特性。

总结

   这篇文章的意义就在于新发现了一个早发性PD的突变基因，从思路上来看是非常普通的，但是如果前期没有一些先例的研究，那研究人员估计是不会随便开展这项研究的。总体上，这与当前的假说相符，PD的发生与内体-溶酶体系统的异常密切相关。