第八节  ABC转运体超家族对胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的调节作用

 

Bhattacharyya等就描写了两姐妹随着肠道植物甾醇吸收的增加，随之血浆中植物甾醇水平也增加，并把它命名为β-谷甾醇血症。在β-谷甾醇出现之后，病人出现大量的植物甾醇。作者认为两姐妹β-谷甾醇的出现可能是一种隐形遗传，甾醇从肠道吸收受基因控制。这激起了人们对这些过程的相关基因研究。研究显示胆固醇吸收受载脂蛋白E、载脂蛋白A-IV、ACAT、SR-BI、CEL和ABCA1等基因的调节。ABCA1作为侯选基因受到特别关注。LXR激动剂可减少胆固醇的吸收, 这与ABCA1有关: 1)ABCA1与胆固醇转运有关；2)在肠有ABCA1表达；3)LXR激动剂可诱导ABCA1表达。Repa等认为ABCA1调节胆固醇的吸收。其他研究者发现在肠上皮细胞基底膜外侧有ABCA1表达。然而，LXR激动剂减少胆固醇吸收的发现对解释β-谷甾醇血症的分子基础更为重要。最近2个实验室应用基因方法和LXR激动剂发现ABCG5和ABCG8基因突变是β-谷甾醇血症的原因。研究人体血浆植物甾醇水平的后续变化与基因的关系，以及研究小鼠胆固醇吸收和血浆植物甾醇的关系，这为研究控制胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的相关基因提供有利的支持。

此外，发现β-谷甾醇血症是以增加植物甾醇吸收为特征，这引起研究者一种假设，即在肠道水平就有区别植物甾醇和胆固醇的过程。对β-谷甾醇血症病人进一步研究发现植物甾醇吸收增加3-12倍，血浆植物甾醇水平增加30-100倍，机体内甾醇池大小增加13-100倍。这些主要是由于甾醇分泌减少之故，与肠道胆固醇吸收增加关系较少。这些研究提示β-谷甾醇血症病人基因缺失主要影响植物甾醇的代谢。相反，对正常人体研究发现胆固醇吸收率和血浆植物甾醇水平成高度相关性。这为用血浆植物甾醇水平代替测量胆固醇吸收提供了基础。这些研究表明在一般的人群中控制胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的过程是相关联的。此外，对剔除ABCG5和ABCG8小鼠的研究以及用一种新的胆固醇吸收阻滞剂ezetimibe研究进一步支持胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的调节即有共同点又有不同点。

 

一、胆固醇吸收的基因控制

 

实验动物研究大大扩展了对胆固醇吸收相关基因控制的理解，4个不同研究利用14种不同品系小鼠观察基因对胆固醇吸收的控制作用。Carter等利用6种不同品系小鼠研究胆固醇吸收, 结果发现低脂低胆固醇饲料喂饲这些小鼠时，小鼠对胆固醇吸收仅表现很小差异。然而，当喂高脂高胆固醇饲料时，胆固醇吸收率在不同品系小鼠表现明显差异。Jolly等用Teklad谷类饲料喂养129sV和C57BL/6J小鼠, 结果发现胆固醇吸收率有2倍差异。Wang等用Purina咀嚼饲料喂养12种不同品系小鼠, 结果发现胆固醇吸收率范围在22-39%之间。Schwarz等用Teklad谷类饲料喂养7种不同品系小鼠, 结果发现胆固醇吸收率在22-66%之间。在这些研究中相同品系小鼠既有胆固醇吸收率不同。引起不同的原因还不完全清楚，可能原因是饲料成份，动物性别及年龄和胆固醇吸收实验操作过程等差异引起。应特别注意胆固醇吸收实验操作过程引起的差异。一篇研究报道用不同方法可引起胆固醇吸收率很大的不同。另外，不同实验室报道的胆固醇吸收率也有差异。然而，尽管存在这些差异，但值得注意在这些研究中不同品系小鼠胆固醇吸收率无一例外都存在很大的差异。

在人体也进行了胆固醇吸收率的检查，一项研究随机选择63名正常志愿者测量胆固醇吸收率，结果范围是在25-75%之间。另一项研究将18名正常志愿者保持在严密控制代谢条件下的房间,每个人在3个不同时间食3种不同食物，其食物中脂肪和胆固醇含量不同，不管食物成份怎样,胆固醇吸收率存在明显的个体差异,其吸收率范围在25％～70％。Bosner等检测正常人的胆固醇吸收率为25％～85％。Sudhop等检测18例正常人胆固醇吸收率，其范围在25～75％，这些研究表明胆固醇吸收率存在很大的个体差异性。

因此，一个相关问题被提出：胆固醇吸收率的个体差异是由基因因素决定吗？现在还不能肯定，因为缺乏核心家族成员和双胞胎胆固醇吸收率的检查。尽管如此，人体研究支持基因起决定性作用。Gylling等检测胆固醇代谢的遗传性,检测330例患有冠心病病人的血浆胆固醇水平,确定胆固醇水平最大值和最小值,以及胆固醇吸收率的分布状况,接着他们应用胆固醇平衡法检测胆固醇的吸收,结果显示与低胆固醇吸收者比较, 高胆固醇吸收者的吸收率明显高于低胆固醇吸收者。

 

二、基因控制血浆植物甾醇水平

 

Sehayek等用Purina咀嚼饲料喂养两种品系的小鼠，结果发现血浆植物甾醇水平存在2倍的差异。在人类同样存在血浆植物甾醇水平的遗传性。Berge等检测74个核心家庭502名成员的血浆植物甾醇水平，结果发现血浆谷甾醇和油菜甾醇浓度存在个体差异。

另一个相关问题是基因因素可影响血浆植物甾醇水平的变化有多大。Berge等检测受检者2代即父母及他们的子女的血浆谷甾醇和油菜甾醇的水平，结果显示血浆植物甾醇水平的变化，81～84%由遗传因素控制。而且他们比较12对单卵孪生和12对双卵孪生子血浆植物甾醇水平的相关性，结果发现前者呈高度的相关性。这一重要研究支持了遗传因素在控制血浆植物甾醇水平的作用。

 

三、ABCG5和ABCG8在控制血浆植物甾醇水平中的作用

 

由于ABCG5和ABCG8的发现使得理解甾醇吸收的分子基础获得突破。Lee等对β-谷甾醇血症家系进行研究发现在β-谷甾醇血症家系人群2号染色体短臂存在缺陷。随后用小鼠研究发现肝X受体（LXR）激动剂抑制肠对胆固醇的吸收。Berge等用微阵列技术在转录水平研究LXR激动剂对小鼠肝和肠的作用，结果发现小鼠一个EST增加2.5倍。由于其它ABC转运体主要作用为转运胆固醇，因此他们认为这种新的半转运体即ABCG5涉及肝和肠的甾醇吸收。研究者在靠近ABCG5发现另一ABC转运体即ABCG8，它仅含374个核甘酸。对β-谷甾醇血症病人ABCG5和ABCG8基因进行测序, 结果发现有无义突变和错义突变，说明这些基因在β-谷甾醇血症中起作用。与此同时, Patel等也认为在肝和肠有β-谷甾醇血症基因的表达，寻找这些器官的ESTs的表达，结果也发现ABCG5，并对ABCG5进行测序, 结果发现有错义突变和缺失。因此，经过2个实验室的努力成功地解决β-谷甾醇血症的分子基础。进一步研究表明胆固醇饮食可诱导肝和肠ABCG5和ABCG8的表达，它们在胆固醇分泌到胆汁中起着重要的作用。在小鼠这些基因的过表达或剔除引起血浆植物甾醇降低或升高。这些发现表明在肠ABCG5和ABCG8涉及甾醇分泌返回肠腔，在肝将甾醇分泌到胆汁。然而，这些作用都是推测性的，ABCG5和ABCG8对甾醇代谢作用的确切机制还未完全阐明。由于目前为ABCG5和ABCG8还没有合适的功能试验，因此，在分子水平阐明它们的功能还存在很大的挑战。

一个相关问题是ABCG5和ABCG8基因共同变化是否影响非β-谷甾醇血症人群血浆甾醇水平的个体差异。Berge等检测ABCG5和ABCG8位点的多态性与血浆植物甾醇水平之间的关系，他们发现ABCG8 2个碱性序列变化与低血浆植物甾醇水平有关，人群10%为ABCG8 D19H基因型，他们中有31%的人油菜甾醇水平低，人群36%为ABCG8 T400K基因型，他们中有2%的人油菜甾醇水平低。因此，这些人群大约占血浆油菜甾醇水平变化的5.5%和0.1%。同时，通过计算得出结果, 基因在血浆油菜甾醇浓度的变化起到59%的作用。除了ABCG5和ABCG8外，基因其他位点的变化很可能对一般人群血浆植物甾醇水平变化起作用。虽然ABCG5和ABCG8的发现解决了β-谷甾醇血症的分子基础，但这些研究表明其他基因涉及血浆植物甾醇水平的调节。

 

四、基因位点控制胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平

 

（一）   基因位点控制胆固醇吸收

 

Schwarz等研究证实129P3/J和AKR/J型小鼠为高胆固醇吸收率，而DBA/2J和SJL/J型小鼠为低胆固醇吸收率。他们共进行3次不同的实验，一次实验他们将AKR/J和DBA/2J的后代进行杂交产生低胆固醇吸收的DBA/2J型小鼠，检测132只雄性小鼠的胆固醇吸收率，对20只最高胆固醇吸收率雄性小鼠和20只最低胆固醇吸收率雄性小鼠进行基因组扫描和相关分析, 结果发现在2号染色体64cM处有1个位点和10号染色体24cM处有1个位点与胆固醇吸收有关；另一次实验测量21种不同DBA X AKR重组小鼠的胆固醇吸收率并进行相关分析，结果发现另外3个位点，第1个在6号染色体51cM处，第2个在15号染色体58cM处，第3个在19号染色体16cM处。还有一次实验，用129P3/J和SJL/J的后代进行杂交，产生高胆固醇吸收率的129P3/J型小鼠，测量168只小鼠胆固醇吸收率，对40只最高吸收率和40只最低吸收率小鼠进行关联分析，结果发现在1号染色体57cM处和5号染色体57cM处各有1个位点与胆固醇吸收有关。

 

（二）  基因位点控制血浆植物甾醇水平

 

Sehayek等发现C57BL/6J小鼠血浆植物甾醇水平高，而CASA/RK小鼠血浆植物甾醇水平低，并将它们的子代进行杂交。测量201只杂交子代小鼠的血浆植物甾醇和总胆固醇水平，并对血浆菜油甾醇与血浆总胆固醇浓度的比率相关分析,结果显示在9号染色体17cM处有1位点; 在2号染色体有2个位点，第一个在18cM处，第2个在65cM，血浆总胆固醇浓度与这些位点不相关。这两个实验的结果值得我们进一步考虑。第一、虽然这些研究用不同的品系鼠和测量胆固醇吸收及血浆植物甾醇水平，但他们确定2号染色体上有一个共同位点；第二、他们未能发现胆固醇吸收或血浆植物甾醇水平与小鼠17号染色体上ABCG5/ABCG8位点的联系。因此，把Berg等对人类的研究一起考虑时，这些研究提供明显证据，除了ABCG5/ABCG8外，还有其他基因控制胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平；第三、到目前为止，还没有对人类相关研究报道，希望通过对这些空白点的研究将有助于ABCG5/ABCG8位点作用的理解。

 

五、胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的基因控制

 

一种新胆固醇吸收阻止剂（ezetimibe）的问世给胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平基因控制研究提供新的亮点。对多种动物包括大鼠、小鼠、恒河猴、猿猴和人类的研究表明ezetimibe减少胆固醇吸收达50-90%。此外，ezetimiber的抑制效果有如下特点，1）具有高效力作用，大鼠和恒河猴的ID（50）分别为0.0005和0.0015mg/kg；2）不受胆汁酸池大小和成分或水解作用和肠腔食物脂肪加工过程的变化的影响；3）在肠绒毛顶点具有较高的药物浓度。因此，这些发现说明有这种可能性即ezetimibe可能与细胞内特殊蛋白质相互作用而发挥作用。那么ezetimibe是否通过ABCG5/ABCG8发挥抑制作用呢？2项研究不支持这样的可能性，Repa等在小鼠检测到ezetimibe类似物对肠ABCG5/ABCG8表达的影响。如果ezetimibe通过诱导这些基因减少胆固醇吸收的话，类似物就应增加肠ABCG5/ABCG8的表达。但实际相反，类似物减少ABCG5/ABCG8的表达。另1项研究检测ezetimibe对β-谷甾醇血症病人的影响。如果ezetimibe通过ABCG5/ABCG8起作用，它将不会影响这些病人血浆植物甾醇水平。实际相反，ezetimibe显著减少这些病人血浆植物甾醇浓度。到目前为止还未见报道ezetimibe能影响ABCG5/ABCG8剔除动物的胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平。因此，综合上述研究表明，1) ezetimibe抑制作用不依赖于ABCG5/ABCG8；2) 如果ezetimibe的确通过与细胞内蛋白质的相互作用阻碍胆固醇吸收的话，这些蛋白质应与ABCG5/ABCG8转运体不同。

 

六、胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平遗传学的共同点与不同点

 

研究表明胆固醇吸收与植物甾醇代谢相关。对人体研究显示血浆植物甾醇水平与胆固醇吸收率相关。分析2个家庭17个受试者胆固醇吸收与血浆植物甾醇水平的相关性，结果发现血浆菜油甾醇与胆固醇的比率与胆固醇吸收的百分数相关。在另1项研究中检测63个男性志愿者的血浆植物甾醇和胆固醇吸收，也发现菜油甾醇和胆固醇比率与胆固醇吸收呈明显相关。这些相关性说明胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的调节可能存在共同过程。相关研究支持这一可能性，研究发现ezetimibe影响人的胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平，ezetimibe不仅减少胆固醇吸收达54%，还且减少血浆植物甾醇水平41-48%。此外ezetimibe对胆固醇吸收率和血浆植物甾醇水平的影响存在很大的个体差异。因此，如果ezetimibe的确与肠绒毛中的特异蛋白质相互作用，有理由推测编码这些蛋白质的基因应涉及植物甾醇和胆固醇吸收的调节。综合上述研究, 我们有理由相信调节胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的过程应存在某些共同点。但是, 与上述研究结果相反，一些研究表明涉及植物甾醇代谢的基因不影响胆固醇吸收。例如：β-谷甾醇血症病人，植物甾醇吸收，血浆水平和体内池大小的明显增加与正常水平上限范围内胆固醇吸收相关。此外，与胆固醇比较，植物甾醇更有效率地分泌到胆汁。这使谷甾醇杂合子免于植物甾醇堆积。研究表明ABCG5/ABCG8对植物甾醇和胆固醇代谢存在明显不同的影响。例如：与对照组动物比较，ABCG5/ABCG8剔除动物植物甾醇吸收率增加2-3倍，血浆植物甾醇水平增加近30倍，肝植物甾醇含量明显增加。相反，基因剔除动物与对照组动物比较，胆固醇吸收率没有明显差异，血浆胆固醇水平明显下降，肝胆固醇含量明显下降。因此，综合对β-谷甾醇血症病人和小鼠的研究表明ABCG5/ABCG8位点主要涉及植物甾醇吸收的过程，而胆固醇的吸收主要依赖于其它基因。如情况确实如此，那么ABCG5/ABCG8如何在胆固醇分泌到胆汁中起重要作用呢？这个问题还未阐明。但ABCG5/ABCG8异二聚体对不同甾醇的吸引力在条件允许下可能引起胆固醇的有效分泌作用。

因此，涉及胆固醇吸收和植物甾醇代谢的基因如ABCG5/ABCG8具有对不同甾醇有特异范围，它们主要涉及植物甾醇代谢，而其它基因涉及胆固醇吸收。自从β-谷甾醇首次描述以来，几十年后才发现ABCG5和ABCG8。目前认为除ABCG5/ABCG8外，还有其它基因涉及胆固醇吸收和血浆植物甾醇水平的调节。此外，对小鼠的研究显示这些过程受许多基因调节。这些基因的发现使人们认识到这些过程在多个水平上受到调节。因此, 使人们认识到只要影响胆固醇吸收相关基因改变的因素，就应加以注意，如对心血管疾病高危险家庭的后代进行保护，教育和培养他们适当的饮食习惯；要求病人限制食物胆固醇的吸入；对病人选择适当的药物治疗。在分子水平上理解胆固醇吸收过程将有助于加速在多水平调节吸收过程药物的开发。

 

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