第七节 ABCA1与动脉粥样硬化

普遍认为胆固醇和胆固醇脂在巨噬细胞聚集对As形成起重要作用。影响胆固醇流入与流出之间平衡的因素必然是促进As或抗As因素。流行病学研究显示HDL水平与As呈高度负相关，Glomset首先提出HDL的主要抗As功能可能与胆固醇从外周细胞转运到肝脏作用有关。然而，直到最近，人们才了解到胆固醇逆转运的起始步骤。由于ABCA1缺乏，apoA-1在能获得胆固醇之前就被快速清除。因此，不像SR-BI过表达存在HDL的过度分解作用，ABCA1缺乏的HDL丢失不伴随提高胆固醇清除。这些可见于组织巨噬细胞和Tangier病病人与WHAM鸡的肝细胞。

冠心病是ABCA1缺陷所引起的重要并发症，即使是在杂合子基因型的患者，因其ABCA1功能障碍以及血浆HDL-C水平降低，冠心病的危险性仍明显增加。ABCA1参与了胆固醇逆向转运的初始阶段，即将细胞内的胆固醇通过跨膜转运到达HDL，ABCA1功能障碍将导致巨噬细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞，继而浸润血管壁，促进As的发生发展。

ABCA1剔除小鼠肺聚集泡沫细胞,但不自发As,而且当ABCA1突变小鼠与剔除apoE或LDL受体小鼠杂交时, 在As病变程度上与对照组比较没有明显的差异。然而,ABCA1剔除小鼠极低密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白水平下降,在TD也是如此。因此,由apoB脂蛋白提供的致动脉粥样硬化刺激物减少可能抵消胆固醇流出的缺陷。Eck等把ABCA1剔除小鼠的骨髓移植到apoE剔除小鼠可导致As病变面积增加50%。虽然这些小鼠血浆apoA-I和apoE水平稍微减少,但总的HDL胆固醇水平没有发生变化。这些结果最简单的解释是泡沫细胞胆固醇流出不完全可加速As形成。Cavelier等发现ABCA1转基因小鼠巨噬细胞和肝细胞ABCA1表达增加,但血浆HDL水平没有变化。血浆HDL没有变化可能反映出ABCA1低水平表达。但随后的研究者发现转基因小鼠肝和巨噬细胞ABCA1表达增加，同时HDL水平也增高。Joyce等发现ABCA1转基因C57BL/6小鼠的As发生减少。Singaraja等从细菌人造染色体(bacterial artificial chromosome, BAC)克隆产生的ABCA1转基因小鼠可减少apoE剔除小鼠发生As。这些实验结果说明ABCA1高表达可促进胆固醇流出和逆转泡沫细胞形成并减少As的发生。

用LXR或RXR小分子激动剂GW3965处理apoE和低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein ,LDLR)剔除小鼠, Joseph等发现小鼠As形成减少。我们用LXR激动剂22（R）-羟基固醇处理THP-I巨噬细胞源性泡沫细胞可增加ABCA1mRNA的表达并促进胆固醇流出。此外，用LXR激动剂GW3965处理apoE剔除小鼠, 在小鼠As病变处ABCA1和ABCG1mRNA表达增加。当用LXR激动剂GW3965短时间处理时可增加小鼠血浆甘油三酯和HDL水平，而长期处理血浆脂蛋白水平没有明显变化。这些结果表明增加巨噬细胞胆固醇流出可能有抗As作用。