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狂犬病毒的免疫学(15)

已有 679 次阅读 2024-4-6 13:51 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

免疫学(Immunology )(15)

　这是大型权威学术专著《RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT（狂犬病的科学基础和管控）》的第11章，作者是法国巴斯德研究所（Institut Pasteur）的Monique Lafon博士。

11.5 干扰素对RABV的毒力具有矛盾的作用

（Paradoxical role of IFN in RABV virulence）

一系列实验清楚地表明，RABV感染对IFN（干扰素）信号的激活是敏感的，并且P蛋白介导的IFN逃避是有效的。然而，在感染过程中，IFN在整个RABV感染NS中的诱导作用远未被废除(Chopy, Detje, et al., 2011; Chopy, Pothlichet, et al., 2011; Lafon et al., 2008; Li et al., 2012; Miao et al., 2017; Sugiura et al., 2011; Wang et al., 2005)。事实上，在后肢注射RABV (CVS株)后，脊髓和脑内的进行性感染伴随着以IFN－1型反应为特征的强大的先天免疫反应。这并不是实验室毒株特有的特性，因为在感染高毒力RABV毒株，DOG-4毒株(Li et al.， 2012)或中国犬BD06 毒株后，也有类似的观察结果 (Miao et al., 2017)。

在感染期间，在神经系统可以产生干扰素，这并不奇怪，因为RABV进化的逃避干扰素反应的机制仅限于受感染的神经元，这是唯一表达P和N蛋白的细胞类型。这些机制不能在神经胶质细胞中起作用，因为它们不表达任何病毒蛋白，神经胶质细胞在体内很少被感染(Iwasaki & Clark, 1975)。神经胶质细胞是有效的先天免疫应答者(Park, Lee, et al.， 2006)，尤其是IFN的应答者(Lafon et al.， 2005)。它们不需要被感染就能产生先天免疫反应，正如用灭活的RABV处置小胶质细胞培养物所显示的那样 (Nakamichi et al., 2005)。事实上，在RABV自然感染的狗或实验感染的小鼠的大脑中，表达细胞因子的细胞不是被感染的神经元，而是未被感染的具有胶质或巨噬细胞形态的邻近细胞(Marquette et al.， 1996;Nuovo et al.， 2004;Van Dam et al.， 1995)，这表明未感染的胶质细胞(如星形胶质细胞)可能是IFN应答者和异源细胞IFN的产生者，异源细胞IFN由邻近细胞产生，而不是由感染细胞产生(Pfefferkorn et al., 2016)。在这种情况下，我们可以区分由受感染神经元网络组成的神经系统的感染部分，其中IFN反应受到病毒逃避机制的限制，而由胶质细胞组成的非感染部分则可以抵抗RABV逃避机制，并且可以解决异源细胞IFN反应。人们可能想知道异源细胞IFN的功能是什么。可以推测，异源细胞IFN使非神经元细胞对感染具有抵抗性。RABV嗜神经性(趋向神经元的嗜性)和病毒扩展可以通过这种方式得到促进，正如另一种嗜神经性病毒－脊髓灰质炎病毒所展示的 (Ida-Hosonuma et al., 2005; Kuss, Etheredge, & Pfeiffer, 2008; Pfeiffer, 2010)。

利用重组形式的IFN- β治疗复发型多发性硬化症的经验教训强调，IFN促进抗炎症分子的产生，并减少炎症细胞通过脑毛细血管内皮的运输（Kieseier (2011))。如果在RABV感染的大脑中也显示出类似的功能，那么可以认为IFN可减少炎症细胞的运输，并促进RABV通过上调抗炎分子的产生而引发低炎症环境。

除了固有的抗病毒或抗炎特性外，I型IFN还控制大量基因(ISG，干扰素刺激基因)的表达(Takeuchi & Akira, 2010)。这些基因包括PD-L1和非经典MHC I类分子HLA-G，这两个基因在RABV感染中以依赖干扰素的方式实现表达的上调 (Chopy, Pothlichet, et al., 2011; Lafon et al., 2008, 2005)。PD-L1已被证明有助于在RABV感染中杀灭游走T细胞 (Lafon et al., 2008)。此外，PD-L1和HLA-G具有抗炎功能 (Carosella et al., 2001; Phares et al., 2010)。

为了解释IFN在RABV感染中的双重作用，可以认定，在RABV感染过程中，NS中产生的异源细胞IFN有助于RABV感染建立的低炎症环境和RABV介导的对游走T细胞的杀伤，而IFN的抗病毒作用发生在被感染的神经元中(图11.1B)。

11.6 结论

因此，RABV选择了一系列机制来逃避宿主的免疫监视，这可能解释为什么在没有暴露后治疗(PET)的情况下，狂犬病是死亡率接近100%的极少数人类感染之一。尽管有这些适应良好的病毒策略来逃避免疫反应，但如果在暴露后立即注射疫苗，RABV感染可以得到限制，这表明病毒介导的宿主免疫反应瘫痪需要一些时间，这可以用于暴露后治疗。然而，狂犬病PET的功效依赖于公众教育;需要及时清洗伤口，提供有效的疫苗，并提供狂犬病免疫球蛋白。一半的受害者是儿童，为了改善全球人类健康，应考虑对年轻人进行暴露前疫苗接种。此外，对RABV感染NS的免疫逃避机制的进一步了解可能有助于确定新的治疗靶点，如中枢神经免疫反射或神经炎症。

（本章全文完）

相关链接：

Anthony R. Fooks & Alan C. Jackson主编，《RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT（狂犬病的科学基础和管控）》，简称《狂犬病(Rabies)》。该书最新版（第４版）共有22章，732页，由Elsevier Inc.旗下的学术出版社（Academic Press）出版。Rabies - 4th Edition | Elsevier Shop 。

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