编译：明天只是重复过往，编辑：木木夕、江舜尧。

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综述框架与主要内容

1、呼吸道上的微生物群

鼻咽的微生物群主要由变形菌（如Moraxella spp.和Haemophilus spp.）、厚壁菌（如Staphylococcus和Dolosigranulum spp.）和放线菌（如Corynebacterium spp.）组成。口咽部有厚壁菌门（如Streptococcus和Veillonella spp.）、变形菌门（如Neisseria spp.）、拟杆菌门（如Prevotella spp.）和放线菌门（如Rothia spp.）等不同细菌种类。此外，在健康人的呼吸道中发现了包括鼻病毒和噬菌体在内的病毒以及念珠菌等真菌。

健康人支气管肺泡灌洗液样本中也可发现少量微生物DNA。通过基因组测序鉴定出的微生物中约有60%是最近培养出来的。下呼吸道微生物群的组成通常与口咽微生物群相似，尽管支气管肺泡灌洗液中的细菌DNA含量较低。这表明下呼吸道微生物群来自上呼吸道的微呼吸微生物，由肺特异性选择过程（可能由咳嗽、粘液纤毛清除和免疫介导）而不是局部生长条件的差异调节健康个体的微生物群组成。然而，口腔和肺部微生物群之间的相似性各不相同，有些人的微生物群落几乎相同，而另一些人的肺部基本上缺乏口咽微生物。这一观察结果与报告一致，即大约一半的健康人在睡眠时会吸入口咽分泌物。口咽微生物群的支气管镜携带物污染也可以解释下呼吸道样本中口咽微生物的鉴定。然而，使用双支气管镜方法或不同支气管镜插入路径的研究以及途径分析反对这种可能性。此外，DNA提取试剂盒和其他实验室试剂通常含有少量微生物DNA，因此，同时对试剂和仪器对照样品进行测序非常重要。因此，在许多健康人的下呼吸道中存在少量的活微生物是毫无疑问的。然而，目前尚不清楚这些微生物是否仅仅代表一个由不断微呼吸和迅速消除的微生物组成的短暂群落，或者是否存在独立的自我维持（局部复制）的微生物。

上呼吸道微生物群是在出生后建立起来的，之后随着细菌绝对丰度的减少和潜在致病物种的减少而成熟。上呼吸道微生物群的发育受分娩方式、母乳喂养与配方奶粉喂养以及出生时胎龄的影响。在老年人中，上呼吸道的微生物群发生变化并失去多样性，但在上呼吸道的口咽部，微生物群变得更加丰富。有趣的是，上呼吸道微生物群在一生中的发展似乎与社区获得性肺炎的易感性呈负相关，而社区获得性肺炎的易感性在年龄最小和年龄最大的人群中最高（图1）。似乎微生物群依赖性防御机制的变化有可能导致年轻人和老年人社区获得性肺炎的不相称发病率。

图1 社区获得性肺炎的微生物群发展和发病率。微生物群在儿童早期成熟，然后在衰老过程中发生变化。人类社区获得性肺炎的发病率呈U型，这是由于年轻人和老年人的易感性增加所致。可能解释U型发病率曲线的因素包括年轻人和老年人中微生物群调节的免疫反应和定植抵抗力的降低。

2、肠道微生物群

细菌的密度和复杂性沿胃肠道增加，但肠道微生物群的主要特征是通过检查啮齿动物和人类的粪便标本。在健康成人中，粪便微生物群主要由拟杆菌属和厚壁菌属的细菌以及放线菌属和变形菌属组成。这些门包含许多不同的细菌科、属和种，个体间的相对比例差异很大。肠道中也有真菌、噬菌体和古细菌，它们的数量比细菌种类少（研究也少）。与上呼吸道微生物群的情况一样，婴儿肠道微生物群的多样性较低，在出生后的头几年通过扩大多样性和功能能力而成熟。分娩方式和母乳喂养与配方奶粉喂养对早期肠道微生物群的成熟有很大影响。在老年人中，肠道微生物群失去多样性，其组成变得不稳定。这些变化似乎与并存的健康状况、营养状况以及与年龄相关的免疫系统功能能力下降（免疫衰老）有关。

3、依赖微生物群的定植抗性

对于大多数细菌病原体来说，上呼吸道定植被认为是导致肺炎的第一步。健康的微生物群给予保护通过产生定植抗性的机制阻止潜在病原体的携带和定植。定植抗性可以通过微生物竞争营养物或产生杀死竞争微生物的细菌素直接介导，也可以通过诱导局部免疫反应（如产生抗菌肽）间接介导（图2）。对直接和间接定植抗性的研究主要集中在肠道，但也可能在防止潜在病原体定植上呼吸道方面发挥关键作用。健康微生物群的扰动可促进上呼吸道潜在病原体的定植和增殖。定植的细菌可以通过口咽分泌物的微呼吸进入下呼吸道，即使在健康人的睡眠中也普遍存在。如果肺免疫防御受损或不堪重负，则吸入的病原体可引起肺炎。

图2 健康的微生物群可以预防肺炎。常驻微生物群阻碍潜在病原体在上呼吸道和胃肠道的定植。这种微生物群介导的定植抗性是由于微生物群对空间和营养物质的直接竞争以及细菌素的产生。微生物群介导的定植抗性是通过诱导局部免疫反应间接介导的，例如产生抗菌肽。此外，微生物群调节先天性和适应性免疫反应，抵御下呼吸道病原体。肺免疫应答的调节依赖于微生物群衍生的分子，如模式识别受体（如TLR和NLR）配体和SCFAs，它们进入循环并到达骨髓和肺。AAM，交替激活的巨噬细胞；AlvM，肺泡巨噬细胞；APC，抗原呈递细胞；PMN，多形核白细胞。

4、定植抗性与社区获得性肺炎的防治

许多导致社区获得性肺炎的细菌种类，包括S. pneumoniae，H. influenzae和S. aureus，经常作为正常微生物群的一部分，定植于健康人的上呼吸道。S. pneumoniae，H. influenzae，S.aureus和Moraxella catarrhalis的携带率通常在婴儿中最高，在成人中较低，这可能是儿童肺炎发病率高的部分原因（图1）。S. pneumoniae，H. influenzae和M. catarrhalis在下咽或鼻咽的存在与儿童肺炎和呼吸道细胞病毒感染的风险增加有关。成人鼻咽肺炎球菌密度增高也与肺炎球菌肺炎有关。有趣的是，最近一项基于聚合酶链反应的研究表明，肺炎球菌携带量可能在老年人中再次增加，这可能部分解释了这个年龄组社区获得性肺炎的高发病率。这与研究表明老年小鼠上呼吸道微生物群控制肺炎球菌携带的能力受损是一致的。

正常上呼吸道微生物群的一些成员与排除潜在病原体和防止感染有关。例如，通过阴道分娩和母乳喂养促进的Dolosigranulum spp.和Corynebacterium spp.的定植与肺部健康和S. pneumoniae的排除有关。与此相反，出生后第一个月鼻咽微生物群发育异常的儿童，其Dolosigranulum和Corynebacterium spp.的数量减少，主要口腔类群（如Streptococcus，Neisseria，Prevotella和 Fusobacterium spp.）增加，其呼吸道感染增加。然而，最近的另一项研究发现，Dolosigranulum spp.主要与成人流感病毒感染有关。这些相互矛盾的结果强调了我们对鼻咽微生物群及其对不同年龄组肺部感染影响的不完全理解。

健康上呼吸道微生物群成员的有益作用可以解释为他们与病原微生物直接竞争的能力。例如，一些Dolosigranulum spp.和Corynebacterium spp.会释放抗肺炎球菌的代谢物，如游离脂肪酸。类似的，Streptococcus mitis和Streptococcus salivarius能产生抑制S. pneumoniae生长的细菌素。另一方面，最近的一项研究表明，与控制S. pneumoniae在人类中的定植最相关的可能是特定的基线微生物群组成，而不是单一的细菌种类。

S. aureus也经常定居在鼻咽。成人鼻咽携带S. aureus与分泌细胞外丝氨酸蛋白酶Esp的S. epidermidis菌株呈负相关。此外，S.epidermidis能够诱导产生抗菌肽，抑制S. aureus和其他潜在致病菌的携带。Staphylococcus lugdunensis产生一种叫做lugdunin的抗菌肽，住院患者的鼻腔定植与S.aureus携带减少有关。类似地，对儿童的研究显示S. epidermidis与鼻咽携带S. pneumoniae和S. aureus之间呈负相关。

总的来说，健康成熟的上呼吸道微生物群，特别是在鼻咽，可类比作为一个守门员，以防止病原体携带和随后的社区获得性肺炎。有益微生物的相对缺乏和缺乏经验的免疫系统可能是导致儿童病原体携带率和社区获得性肺炎发病率较高的原因。此外，有理由推测，老年人微生物群功能能力的相对下降和保护性免疫机制的损伤削弱了定植抵抗力，并导致该年龄组肺炎风险的升高。

5、慢性肺部疾病和肺炎易感性中的微生物群改变

几种慢性肺部疾病可以改变微生物清除和细菌生长的动力学。例如，慢性阻塞性肺疾病（COPD）和囊性纤维化导致肺粘液纤毛清除系统功能障碍。炎症反应的副产物（如硝酸盐）可以被一些革兰氏阴性细菌用来生长和超越正常微生物群的成员。这只在肠道中被研究过，但也可能发生在慢性炎症气道的强化定植过程中。慢性呼吸系统疾病患者的气道中有不同的微生物群落，蛋白细菌的丰度增加。例如，在哮喘患者的下呼吸道中发现了大量的嗜血杆菌。已发表的研究在一定程度上与COPD相关的微生物群不一致，这可能反映了取样、疾病严重程度和药物治疗的差异。然而，有几项研究表明，慢性阻塞性肺病患者下呼吸道中Pseudomonas，Haemophilus，Moraxella和 Streptococcus spp.的数量增加。慢性肺部疾病患者的机会病原菌定植增强可能导致其下呼吸道感染风险增加。

吸烟与呼吸道微生物群落的变化有关，下呼吸道样本中的Haemophilus，Streptococcus，Prevotella和 Fusobacterium富集。然而，其他研究没有显示吸烟者和不吸烟者下呼吸道微生物群落的差异。吸烟是社区获得性肺炎的一个危险因素，似乎微生物群的改变可能与吸烟和肺炎之间的关系有关。总的来说，慢性肺部疾病与呼吸道微生物群的变化和潜在病原体的携带率有关，这些病原体易患肺炎。

6、定植抗性受损易导致医院内肺炎

口咽定植的革兰氏阴性杆菌是一个危险因素，随后医院获得性和呼吸机相关的革兰氏阴性细菌肺炎。大多数这些机会致病菌通常不属于健康人的上呼吸道微生物群。然而，危重病和相关的临床程序，会极大地改变微生物群P. aeruginosa和Enterobacteriaceae口咽定植（图3）。

抗生素治疗是治疗细菌感染的基石，但它也是随后定植和感染P. aeruginosa和多药耐药细菌的危险因素。20世纪60年代后期的研究表明，上呼吸道的本土微生物能够阻止革兰氏阴性杆菌的定植。抗生素治疗、严重疾病和重症监护程序抑制这些抑制性驻留细菌的生长，从而促进机会性革兰氏阴性病原体在上呼吸道的定植。抗生素治疗、严重疾病和重症监护程序也会干扰胃肠道微生物群。抗生素治疗和危重病人的胃和肠道经常长满P. aeruginosa和Enterobacteriaceae，从而成为机会病原体的储存库。尽管潜在的机制可能是多方面的，但微生物群干扰对直接和间接定植抗性的损害可能起着重要作用。患者仰卧或半卧位、肠内营养和其他医疗干预措施促进胃食管反流，从而使肠道微生物在口腔定植。因此，革兰氏阴性菌在胃肠道的定植是这些细菌引起的呼吸机相关肺炎的危险因素。肺炎在中风患者中也很普遍，可能是因为常见的肠道微生物从肠道转移到循环中并传播到肺部。

图3 抗生素治疗和重症监护易患医院获得性肺炎。抗菌治疗和重症监护干预损害了微生物群依赖的定植耐药机制。这促进上呼吸道和胃肠道定植机会病原体，如P. aeruginosa。受干扰的微生物群可能导致有益微生物分子（如SCFA）的产生减少。循环中这些分子的数量减少可能会损害肺部的抗菌免疫。严重疾病、意识减退或昏迷时口咽细菌吸入增多。危重护理程序，如插管和镇静减少正常的微生物消除通过粘液纤毛清除和咳嗽反射。炎症、肺水肿和儿茶酚胺增多会增加肺部细菌的复制。这些因素共同导致医院获得性肺炎的发生。AlvM，肺泡巨噬细胞；PMN，多形核白细胞。

抗生素对上呼吸道和胃肠道的微生物群造成严重的副作用。微生物群的变化与微生物多样性、丰富度和稳定性的降低、短链脂肪酸（SCFA）产生菌的减少、Enterobacteriaceae的富集以及与抗生素耐药性相关的微生物基因表达的增加有关。微生物群变化的幅度和持续时间可以用不同微生物之间的相互依赖性来解释。

研究进一步表明，口咽和下呼吸道微生物群落的多样性随着使用机械呼吸机时间的延长而减少，这种变化与呼吸机相关性肺炎的发生有关。此外，插管时口咽部细菌相对丰度较低，属于芽孢杆菌类（厚壁菌门），与呼吸机相关肺炎的发生有关。与未发生呼吸机相关性肺炎的患者相比，呼吸机相关性肺炎患者发病前口咽分泌物和气管内抽吸物中的细菌DNA总量更高。

意识下降加速了口咽微生物的吸入，镇静剂和气管插管可通过降低咳嗽反射和粘液纤毛清除率来减少这些微生物的清除（图3）。肺损伤和炎症，以肺炎和急性肺损伤为特征，改变肺泡腔的生态。健康肺部的肺泡几乎是空的，但在肺炎和急性肺损伤期间，肺泡部分充满了富含蛋白质的液体，可通过复制细菌作为能量来源。营养供应增加，氧浓度改变，炎症增加，有利于肺泡腔细菌生长。在小鼠无菌性肺损伤模型中，脂多糖（LPS）诱导的肺损伤增加了肺泡腔的总微生物负荷。此外，儿茶酚胺可能在炎症期间促进肺组织中的微生物生长。儿茶酚胺促进P. aeruginosa体外生长，肺泡内儿茶酚胺与急性感染指标相关，包括细菌总负荷增加、群落多样性降低和中性粒细胞增多。

总之，抗菌治疗、危重病和重症监护程序损害了微生物群依赖性定植耐药性，促进了机会病原体的携带，并增加了随后发生医院获得性和呼吸机相关肺炎的风险。然而，上呼吸道革兰氏阴性菌定植耐药的分子机制尚不清楚。此外，到目前为止，还没有详细分析特定抗生素类别和其他医疗干预措施对呼吸道和肠道微生物群以及微生物群依赖性定植抗性的不同影响。

7、肺部抗菌免疫的微生物群依赖性调节

抗菌治疗、其他医疗干预或宿主因素引起的微生物群紊乱也会损害抗菌免疫。微生物群干扰了几个免疫细胞以及通过产生模式识别受体配体（例如，Toll样受体（TLR）配体和核苷酸结合寡聚化（NOD）-（NLR）配体和代谢物（例如SCFA）的途径（图2）。这些微生物产物调节邻近免疫细胞的活性，并进入血液循环，从而到达遥远的身体部位。因此，无菌小鼠或缺乏微生物群的动物更容易受到各种肺部感染。

在接受多种抗生素治疗的小鼠中，炎症小体成分的肺部表达减少，CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞和B细胞对流感病毒感染的免疫应答受损。鼻内或直肠内输送TLR配体挽救了这些小鼠的免疫反应，表明呼吸道微生物群和肠道微生物群可能能够通过产生TLR配体启动免疫防御途径。共生真菌的肠道再定居已被证明可以拯救抗生素治疗动物的抗病毒免疫。在小鼠中，编码抗病毒I型干扰素的基因的基础表达和感染诱导表达受肠道微生物的调节，可能通过微生物代谢物如脱氨基酪氨酸、SCFA和胆汁酸以及染色质变化来调节。定植细菌也能校准中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的活性。肠道微生物群衍生的肽聚糖从肠道转移到骨髓，并与NOD1受体结合，从而增强中性粒细胞的抗菌能力，增加小鼠对肺炎链球菌感染的抵抗力（图2）。此外，由肠道和呼吸道微生物群产生的肽聚糖片段刺激由NOD2受体、白细胞介素-17（IL-17）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子介导的肺泡巨噬细胞杀死病原体。SCFAs也能增强小鼠中性粒细胞和巨噬细胞的抗菌活性。此外，微生物群与限制IL-10的产生有关，从而增强小鼠对Klebsiella pneumoniae的中性粒细胞依赖性肺防御；然而，微生物SCFA也被证明能促进IL-10的产生。

总的来说，微生物群在肺部感染期间干扰各种抗菌防御和耐受机制，以及接种疫苗后的抗体反应。因此，内源性或外源性因素对微生物群的干扰可能会影响对肺炎的易感性。

8、微生物群多样性、抗菌免疫和社区获得性肺炎

在特定的无病原体设施中饲养的健康实验室小鼠在其微生物群、相关的先天性和适应性免疫以及对流感病毒的抵抗力方面与野生小鼠不同。此外，在从不同供应商获得的健康实验小鼠中，肺微生物群和IL-1α和IL-4的产生量不同。这些研究解释了小鼠免疫研究在预测人类临床试验结果方面的能力有限，有时甚至在随后的动物实验结果方面的能力有限。此外，这些研究表明，微生物群组成的自然多样性可能影响抗菌免疫，从而影响人类对肺炎的易感性。健康个体的微生物群多样性和特征微生物丰度不同。来自人类功能基因组学项目的数据表明，个体间肠道微生物群差异占外周血细胞对病原体产生细胞因子能力差异的10%。关于人类肺部微生物群，富含口咽细菌的微生物群类型与T_H17细胞的频率增加和促炎细胞因子的基线产生增加有关。此外，最近对异基因造血干细胞移植受者的研究表明，产生丁酸盐的肠道细菌与下呼吸道病毒感染的耐药性之间存在关联。综上所述，这些研究有力地表明，肺和肺组织成分的变异性肠道微生物群可能影响抗菌免疫反应和肺部感染的脆弱性。在未来的研究中，研究不同的微生物群组成是否以及如何影响人类对不同类型肺炎的易感性将是一个有趣的问题。

9、微生物群依赖性抗菌免疫与医院获得性肺炎的关系

广谱抗生素广泛应用于重症监护病房，使患者易患院内肺部感染，如P. aeruginosa。这在一定程度上反映了抗生素对定植耐药机制的负面影响。此外，临床上使用的抗生素可能严重损害患者远端肺部的抗菌防御，从而进一步增加医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的风险（图3）。这一假设得到了大量小鼠研究的支持，这些研究表明，抗生素依赖性微生物群的缺失会损害抗菌免疫。然而，在大多数这些研究中，这些动物被口服抗生素混合物数周，这并不反映临床实际情况。关于临床使用的抗生素方案对患者抗菌防御的影响知之甚少。与未使用抗生素的新生儿相比，接受抗生素治疗的新生儿支气管肺泡液样本中IL-22的产生和IL-22阳性ILC3s的数量较低。最近证实在重症监护病房接受抗生素治疗的患者的支气管肺泡液中IgA减少，这也与小鼠研究一致。因此，抗生素治疗可能会通过干扰微生物群依赖性肺免疫机制增加危重病患者继发医院获得性肺炎的风险。需要进一步研究临床使用的抗生素方案对小鼠模型、健康个体和患者的微生物群和肺免疫的影响。

10、增强微生物群对肺炎的依赖性防御

有几种策略可以保护或增强微生物群依赖的防御机制（图4）。尽管这些策略中的许多目前还远未成为标准的护理，但它们有可能保护大量患者免受肺炎的侵害。然而，不存在一刀切的干预措施，需要清楚地了解干预的背景。

首先，合理使用抗生素以减少对微生物群的附带损害是预防医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎的必要条件。抗生素管理措施旨在进行更准确的诊断检查，合理选择抗生素制剂，并在短期治疗后重新评估治疗。应促进研究各类抗生素对微生物群的附带损害，开发新的病原体特异性抗生素或未来抗生素的潜在替代品（如噬菌体疗法）。

图4 针对微生物群依赖性防御来预防肺炎。窄谱抗生素和病原体特异性抗菌治疗（如噬菌体治疗或抗体偶联抗生素）对微生物群的损害比广谱抗生素小。因此，它们保护微生物群依赖的防御机制，并有助于防止肺炎的发展。选择性口咽或肠道去污或雾化（吸入）抗生素不仅可以减少呼吸道和肠道中潜在病原体的负荷，还可以耗尽微生物群的成员。口服或鼻内使用益生元、益生菌或合生元治疗，或转移完整的微生物群，有可能恢复微生物群，挽救定植抵抗和微生物群依赖性免疫反应。给药特定的微生物分子（如TLR或NLR配体或SCFAs）、免疫介质（如IL-22）或效应分子（如IgA），其产生因微生物群扰动而减少，可有助于挽救肺部的保护性免疫。AlvM，肺泡巨噬细胞；APC，抗原提呈细胞。

第二，益生元、益生菌和益生元可作为预防药物，以增强或维持易感个体（例如，非常年轻和老年人）的微生物群有益功能，以防止社区获得性肺炎或患有微生物群紊乱的住院患者。临床试验证明不同益生菌降低机械通气患者呼吸机相关性肺炎发生率的疗效。在大多数这些临床试验中，益生菌（例如乳酸菌菌株）或益生元作为预防性药物被胃内给药给无免疫抑制的患者，独立于或在使用抗菌药物治疗之前。一些随机对照试验表明，益生元、益生菌和益生元可降低早产儿或新生儿社区获得性呼吸道合胞病毒感染、肺炎和败血症的发生率。然而，不同的研究方案阻碍了得出全面的结论和提供在特定临床情况下使用的建议。未来的研究需要开发新一代的益生菌，这些益生菌对定植抗性和肺免疫有特殊的作用。这类益生菌应在易受社区和医院获得性肺炎以及呼吸机相关肺炎影响的明确人群中进行检测。

第三，用完整的微生物群来拯救或增强定植抵抗力和免疫防御的肠道和可能的上呼吸道的完全重新填充是另一种预防社区和医院获得性肺炎以及特定易感人群中呼吸机相关肺炎的方法。小鼠研究的证据表明，肠道或上呼吸道微生物群的重新繁殖可以恢复肺部对感染的免疫反应。尽管缺乏证据和临床试验数据，但这两种方法都有可能用于因抗菌治疗而导致微生物群短暂中断的患者。

第四，通过使用不可吸收的抗生素或吸入抗生素进行选择性口腔和肠道净化，可减少口咽、胃和肠道或呼吸道中潜在病原体的携带（图4）。这种方法不依赖于利用微生物群的有益功能，可能更适合于由于长期抗菌治疗而导致微生物群持续破坏并伴有免疫缺陷的患者。选择性口腔去污可减少内源性细菌库，有可能导致医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎。选择性口腔净化可降低呼吸道感染的发生率，选择性消化道净化可降低机械通气患者的呼吸道感染和死亡率。雾化抗生素已被证明可以降低呼吸机相关性肺炎的发病率。用于选择性口腔和消化道净化，不仅临床试验方案的异质性，而且对抗生素耐药性和微生物群依赖性免疫防御的不利影响的恐惧，以及需要全科干预的局部细菌生态的影响，解释了为什么这一策略在全世界的重症监护病房中不普遍。雾化抗生素大多使用标签外，并没有实施标准护理。

第五，最近来自小鼠研究的证据表明，特定的微生物分子，如模式识别受体激动剂和SCFAs可能有助于增强或挽救保护性免疫途径。这些分子可能有助于保护早产儿或抗生素治疗的肺炎患者。有必要进一步研究特定微生物分子和定制饮食（如富含纤维的饮食，增加微生物群产生SCFAs）对易感人群肺炎易感性的影响。

第六，被微生物群破坏所解除调控的特异性免疫途径可以作为增强或挽救抗菌耐药性（或耐受性）的靶点。这对于特定的易感人群预防社区获得性肺炎和抗生素治疗的患者预防医院获得性肺炎或呼吸机相关肺炎具有潜在的作用。例如，局部应用IgA或IL-22或阻断IL-10的抗体可保护微生物群耗尽和无菌小鼠免受细菌性肺炎的侵害。未来的研究应探讨是否以及如何在微生物群紊乱的患者中增强特异性抗菌免疫途径以预防肺炎。

需要更多的研究来更好地描述健康和疾病中呼吸道微生物群的时空分布，上呼吸道定植抵抗的分子机制，以及呼吸道和肠道微生物群对肺免疫的影响。还需要进一步阐明年龄和不同种类抗生素对微生物群依赖性防御机制的影响。未来的研究应该利用先进的基因组测序技术，从微生物种类及其基因库的水平来描述微生物群。此外，由于许多现有的人体研究由于其结果之间难以解释，应进行前瞻性病例对照研究和随机对照临床试验。更好的理解将有助于完善我们目前预防微生物群干扰的临床方法，并将促进干预策略的发展，以保护微生物群依赖性防御机制和保护患者免受肺炎。

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