一种新的可吸入的肺癌治疗方法之所以令人期待的原因是：它能够将IL-12 mRNA直接吸入肺部，并传递到肺部肿瘤细胞，通过这种方式来抑制肿瘤生长，并能通过促进全身免疫反应来提高治疗效果。这种治疗方法具有更好的疗效和更少的副作用，为肺癌患者带来了新的希望。 

人体细胞可以通过分泌释放的包裹着脂肪、蛋白和核酸等物质的囊泡体来相互通信，这些囊泡体，也称之为细胞外囊泡或外泌体，可以帮助调节机体各种生理过程，可以看作是细胞之间的信息传递方式。 

纽约Columbia University生物医学工程学程柯教授的一项研究，利用外泌体携带白细胞介素-12 (IL-12) mRNA，通过呼吸道吸入的方式，在局部对肺癌提供基于mRNA的治疗，吸入疗法完全是非侵入性的，不需要护士用静脉注射针头刺破皮肤输注IL-12，不会像IL-12全身治疗那样会导致很大的副作用。 

这项研究引起的关注，主要是因为综合了三个领域的优点，这些领域也是研究人员和生物科技公司关注的热点：1. 利用新兴技术细胞外囊泡进行治疗；2. 采用吸入方式治疗肺部疾病；3. 可以用安全的方式能将强效剂量的IL-12 mRNA递送给患者进行免疫疗法。 

                           将外泌体携带的IL-12 mRNA（蓝色小球）吸入肺部送达肺癌细胞

肺癌伴有极高的死亡率，许多患者发现时已经时疾病晚期，治疗方法一直不够理想，常常导致器官严重受损。开创新的治疗方法是迫切需要的。几十年来，IL-12 已显示出抗癌的作用，但早期的临床试验往往引发了严重的副作用，甚至导致患者死亡。大多数IL-12治疗是通过静脉给药的方式，静脉输注的剂量通常受到毒副作用的限制。而细胞外囊泡（外泌体）的方式可能会改变这种情况。外泌体的优势之一在于它们是由人体或培养细胞自然分泌的，毒性很低，而且可以有多种方式将信息传递给靶细胞。本项研究目前正在尝试将IL-12的mRNA植入外泌体的新型给药方法，在不影响健康组织的情况下靶向肿瘤细胞。 

在实验小鼠通过鼻子吸入外泌体包装微粒后，发现，这种方法能向肺部癌细胞输送更多的IL-12 mRNA，并且在对抗肺癌时副作用很小。治疗3天后，发现肿瘤内出现了大量抗癌T细胞。此外，外泌体还能促进产生更多杀伤癌细胞的自然杀伤细胞和单核细胞，这些都是免疫系统激活的标志。这种治疗方法也有些像疫苗一样，能训练免疫系统对抗新接种的癌症。外泌体递送的药物很少进入血液，副作用也极小。吸入治疗不会影响正常呼吸。 

外泌体是新的研究领域，曾一度被视为 "古怪的生物现象 "或细胞垃圾，但现在却成了医学研究的热点，外泌体除了具有作为药物载体的潜力，本身就能治疗从伤口愈合，肺炎，心脏病发作和肠道疾病等多种疾病。 外泌体也是可测量的生物标志物，可用于癌症和其他疾病的新检测方法。一种基于外泌体的前列腺癌检测方法--ExoDx 已经上市。 

从上世纪80年代初发表的寥寥几篇研究报告，到增加至现在的9000多篇，凸显对外泌体研究的爆发式增长。在癌症领域对外泌体的研究尤其受到关注。根据2021年Annals of Oncology上的一篇报告，外泌体用于癌症治疗和检测的临床试验，远远超过了用于糖尿病、心脏病或神经系统疾病的临床试验。目前有52项利用外泌体进行癌症诊断或治疗的临床试验已经完成。

这项外泌体吸入技术还能将其他药物输送到肺部和其他器官。其他潜在治疗目标包括急性肺损伤和肺动脉高压等肺部疾病。吸入的外泌体有可能通过嗅球或心脏到达大脑，因为心脏从肺部接受含氧血液。专家认为如果把药物集中在肿瘤部位，就可以避免药物扩散到全身。吸入性化疗的早期研究始于20世纪60年代，但并不成功，因为呼吸设备会将有毒的抗癌药物扩散到空气中，或者只能将少量药物输送到肺部。新的给药技术会改变这种状况。外泌体具有良好的安全性，能够在肺部停留相当长的时间。这就延长了药物的接触时间，提高了疗效，同时又不会产生毒性。 

IL-12曾被认为是强效免疫疗法药物之一，但其严重的副作用使得20世纪80年代时的临床研究停滞不前，探索IL-12新给药方法的努力一直持续到今天。哥大的这项研究表明，可吸入外泌体IL-12 mRNA的这种独特给药方法，有希望帮助解决多年的困扰。

Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity.  Nature Nanotechnology.  Jan 2024