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肾上腺素的发现 精选

已有 5719 次阅读 2023-6-27 09:51 |个人分类:医药|系统分类:科普集锦

近期,国家市场监管总局下发两份行政处罚决定书。远大医药(中国)有限公司(以下简称远大医药)和武汉汇海医药有限公司(以下简称武汉汇海)两家公司因重酒石酸去甲肾上腺素(以下简称去甲肾上腺素)和肾上腺素两款原料药达成并实施垄断协议、滥用市场支配地位,合计被罚没超3.2亿元。

肾上腺素的发现,有一百多年的历史了自发现起,就成为救命良药,还改写了制药史。

 

1716年,新婚一年并喜得爱女的法国波尔多地区的年轻律师查尔斯-路易(Charles-Louis de Secondat1689-1755),成了法国波尔多科学院院士。当年,科学院举办了一场竞赛,题目是:肾上腺有什么用?

查尔斯担任比赛的评判。不过,他在阅读了所有应征的投稿后,认为没有一个值得获奖,他遗憾地表示希望有一天肾上腺的作用会被发现。

当年末,查尔斯从去世的伯父那里继承了财产和爵位,成为孟德斯鸠男爵(Baron de La Brède et de Montesquieu)。孟德斯鸠也不再做律师了,他把生意、家产,交给清教徒出身的妻子处理,自己一心一意做起了学术研究。1721年,《波斯人信札》出版,孟德斯鸠名声鹊起。随后他游历欧洲,并到英国考察两年之后,回到巴黎一心著书。1748年《论法的精神》出版了。在书中,他考察了古希腊的城邦制、古罗马的共和制、欧洲各国的君主分封制,以及英国的君主立宪制,认为君主立宪制最优。他在前人基础上,从公共权力的稳定、适应角度(即“政治自由”),以及反对特权的角度(即“法律面前人人平等”)出发,来研究公共权力的运行规律,完成了三权分立学说。他的学说是现代法治的先声。但他从政治自由的角度出发,认为教会等社会组织是不可或缺的,并不像伏尔泰等人那样抨击天主教会,结果未被迎入先贤祠(Panthéon)。而肾上腺的作用,直到他去世后一百多年才被发现。

1850年代以后,随着动物实验的增加,越来越多学者研究肾上腺,并取得了诸多成果。1895年,医生乔治•奥利弗(George Oliver1841-1915)发明了一种测量动脉收缩(间接反映血压大小)的装置,发现动物的肾上腺提取物对多种动物有作用,他找到了伦敦学院的爱德华•阿尔伯特•谢弗(Edward Albert Schäfer1850-1935)合作,验证这一结果。他们俩发现除了肾上腺的提取物之外,腺垂体的提取物也具有很强的生理活性。用水、乙醇和甘油从肾上腺中提取的物质对活体动物的血管、心脏和骨骼肌都具有强烈的作用。

埃布尔John Jacob Abel18571938美国第一位药理学教授,创办JBC杂志)1899年发现了肾上腺提取物中起作用的是肾上腺素(epinephrine)。波兰、德国等地学者,也从动物肾上腺提取物中发现了新的物质。

日本科学家高峰让吉(Jōkichi Takamine1854-1922)从小从居住在日本的一家荷兰家庭学习英语,他于1879年毕业于东京帝国大学科学与工程学院,后在政府资助下,到英国格拉斯哥学医。期间,他转向了化肥研究,回国后,于1887年建了日本第一家化肥厂。1884年,他代表日本参加在美国新奥尔良举办的棉花博览会,与房东的女儿相识并结婚。

当时的酿酒工艺,在酒精发酵之前,谷物中的淀粉必须用降解淀粉(diastatica)酶处理。在西方,这一酶是从发芽的大麦中获得的。在中国和日本等地,这种酶来源于水稻上生长的丝状真菌产生的,其中的酶与麦芽酶相当,但活性更高,制备成本更低。高峰让吉提取了这一酶,后来命名为高峰淀粉酶(Taka-Diastase)。因为婆媳矛盾问题,他的岳母建议他到美国,把自己的发现产业化。

1894年,他申请了美国专利并授权(U.S. Patent 525,823),于是开始创业。不过,自己开工厂太困难,他的投资血本无归,还大病一场。他在医院发现那里的伙食含有大量淀粉,让病人消化不良,而自己发现的酶则可以治疗这一情况。于是他把专利转让给了帕克戴维斯公司,并成为该公司的技术顾问。这一产品很快热销。

因为肾上腺提取物已经在临床试验中表现出缓解哮喘等活性,所以一些药企也开始介入其中。已经上市了 科利毒素(Coley’s Toxins这种抗肿瘤药物的帕克戴维斯公司,资助高峰让吉研究肾上腺提取物中的活性成分。高峰让吉特意去参观了埃布尔的实验室,回到纽约后,于1900年,从牛、羊的腺体中提取了肾上腺素(还有说法是用了一万头牛的肾上腺),取名adrenalin”。另外,帕克戴维斯公司的托马斯•奥尔德里奇(Thomas Aldrich)也在密西根分离得到了肾上腺素。

但是,上面这些科学家,所得到的物质分子式都不一样。很有可能,他们的样品中含有去甲肾上腺素,导致了这些差异。奥尔德里奇通过研究,认为高峰让吉与自己得到的分子是相同的,并给出了正确的分子式。1900年,高峰让吉和帕克戴维斯药厂申请专利,并且于1901年申请商标。本品很快热卖。

1902年,英国生理学家威廉•马多克•贝利斯(William Maddock Bayliss1860-1924)和欧内斯特•亨利•斯塔林(Ernest Henry Starling1866-1927,贝利斯的妻兄,生理学家,在组织体液平衡、内分泌、神经调节等方面作出贡献)合作,研究消化作用。他们向犬的肠腔内注入盐酸,会引起胰腺分泌现象;但向把盐酸注射入犬的血管,却不会引起这种反应。于是,他们在含有盐酸的沙子中将肠粘膜磨碎,而把这种提取物注射到犬的血液中,却会引起胰腺大量分泌物。他们称其中含有一种化学信使物质,促使胰液分泌,并称之为激素(hormone)。这就是肠促胰泌素(secretin),继肾上腺素之后,第二个被发现的激素。

托马斯•埃利奥特(Thomas Elliott1877-1961)在剑桥读书时,发现肾上腺素对动物的作用,与交感神经刺激类似。他提出了神经介质的概念,但没有坚持。他的导师,约翰•纽波特•兰利(John Newport Langley1852-1925)根据这些实验,借鉴了埃尔利希的侧链理论,提出受体的接受物质(receptive substance)的观念。

肾上腺素作为一种药物上市,因为帕克戴维斯公司将“Adrenalin”注册了专利和商标,宝来威康药厂的美国创办人亨利•韦尔科姆(Henry Wellcome)希望使用埃布尔的epinephrine”作为药品名来上市,且能规避专利。不过,药理研究部的亨利•哈利特•戴尔(Henry Hallett Dale贝利斯的学生)坚持使用adrenaline”一词。他认为埃布尔发现的是没有活性的衍生物。

不过,赫奇斯特公司在1900年,就上市了由斯特拉斯堡大学的奥托•冯•菲尔特(Otto von Fürth1867-1938)分离的肾上腺提取物“suprarenin”。而且,公司化学部负责人,化学家弗里德里希•施托尔茨(Friedrich Stolz1860-1936)于1905年,解决了还原反应后的分离提纯问题,合成肾上腺素,这是第一种被合成的激素。他申请了3项专利,两项是合成过程的中间体,另外一个是终产物的合成反应方法。

1910年,戴尔制备了肾上腺素的气雾剂。詹姆斯•亚当(James Adam)于1913年通过临床试验,指出从鼻粘膜、喉或气管吸收肾上腺素是一种不错的选择。气雾剂很快上市热销。

帕克·戴维斯公司于1909年制造了另一种用于调节可溶性药物的器械——玻璃安瓿(Glaseptic Ampoule)。该安瓿瓶含固定剂量的药物,提高了可溶性药物制备和给药的准确性和速度,可以在紧急情况下进行皮下注射。

不过,有竞争对手在1910年对帕克戴维斯公司提起诉讼,在法庭上,双方争议的问题有两个,首先是这一发现的原创性和优先级,其次,肾上腺素是自然界(人体)的天然物质,为此申请专利是否合适。法官比林斯•勒尼德•汉德(Billings Learned Hand1872 –1961)最终裁定高峰让吉一方胜利。但是,法官要求,只能申请肾上腺素的提取方法专利,而不能就肾上腺素(人体固有物质)申报专利。这一裁定,对未来的生物药产生了深远的影响。

不过,埃布尔自始至终坚持自己分离的肾上腺素有活性,自己是第一发现者。高峰让吉虽然赢了官司,但没能在美国得到任何学术荣誉。后来,高峰让吉通过自己的专利权益,于1913年建立了日本三共药业(Sankyo Co., Ltd.)并担任首任主席。日本明治天皇也为他封爵,并送了大量樱花树种到帕克戴维斯公司总部。

当时美国科学界的态度鲜明且严苛,要求科学家不得参与盈利性工作,即便接受企业的资助搞科研也不行。所以,埃布尔才对高峰让吉这番态度吧。另外,据戴尔回忆,当埃尔布于1909年遇到戴尔时,起先也对后者的研究成果表现出怀疑。不过,埃布尔最后还是信服了,两人建立了合作关系。

 

本文摘自:《新药史话:从万能药到生命科学前沿》清华大学出版社,彭雷)(有改动)

 




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