候选药物到上市应用的艰辛之旅

诸平

每年一度的美国化学会年会上都有一个候选药物的“首次披露”环节，今年也不例外。美国化学会2013年年会在新奥尔良（New Orleans）召开，在药物化学分会上，首次披露的5种新候选药物的结构，初步试验结果表明这些药物的候选者具有潜在治疗癌症、呼吸系统疾病以及心脏病的优势，在“首次透露5种药物候选者结构式，并附相关专利文献”的博文中已经有所介绍。

C&EN在2013年4月22日出版的最新一期杂志上，对于这5种新候选药物又有详细介绍（For Five New Drug Candidates, Structures Are Now Public：

l        BMS-906024, Notch Signaling Inhibitor

l        LGX818, Made To Fight Melanoma

l        AZD5423, For Chronic Obstructive Pulmonary Disease

l        Birinapant, Apoptosis Inhibitor

l         MGL-3196, Thyroid Hormone Analog）

对于每一种候选药物而言，只能说在未来有机会成为药物，但是是否就一定会广泛应用于临床治疗，在尚未得到有关临床前实验结果确认之前，谁也难以预料。因为从筛选到合成制备，再进行相关动物试验和临床应用试验，有绝大多数候选者在试验途中被淘汰，可以说成功者寥寥无几。在美国化学学会会议上透露的候选药物分子，尽管对其有很高的期望，但是并非每一种都可以最终获得成功，中途中断试验的候选药物经常出现。例如,被称为p38的激酶阻滞剂就是为用来治疗风湿性关节炎或节段性回肠炎而设计的一种实验药物，在2002年春季召开的ACS全美会议上,勃林格·殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司推出了p38阻滞剂BIRB796的结构（见下图），但该公司已经撤除了这种化合物，中断了对其继续进行试验的相关研究。

类风湿性关节炎和克罗恩病（Crohn’s disease）都是涉及慢性炎症的疾病。而设计BIRB 796的目的就在于缓解这些症状,因为p38激酶一直被认定会诱发炎症。在2002年的研讨会之后, 对BIRB 796指定了一个新名称即多玛莫德（Doramapimod）。这种分子用于患有克罗恩病、类风湿性关节炎以及牛皮癣的患者治疗试验发现，对于克罗恩病“没有证据表明临床疗效”（详见Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 325.）。根据斯坦福大学医学中心（Stanford University Medical Center）的Mark C. Genovese的临床应用发现，此药对于银屑病和风湿性关节炎的实验结果也同样令人失望(详见Arthritis Rheum., DOI: 10.1002/art.24264)。勃林格·殷格翰公司最终放弃了对于此药（Doramapimod）的继续研究，因为服用此药的患者肝功能出现异常情况。2011年，一项来自一家日本公司的研究得出结论为, 多玛莫德在肝脏内被转化成为一种活性的环氧化物,导致毒性问题（详见J. Appl. Toxicol., DOI: 10.1002/jat.1622)。

还有其他几种p38阻滞剂也以类似遭遇而半途而废。根据2009年的评论性论文(Ann. Rheum. Dis., DOI: 10.1136/ard.2009.119479)认为，尽管p38阻滞剂失败是“一个大惊喜和意外（a major surprise and unexpected）”,但是这并非一切都一败涂地，全盘皆输。研究人员目前正在以炎症信号作为向导，寻找p38激酶上游潜在的更有效的药物靶点。2011年,一个欧洲团队使用多玛莫德作为起点，朝着另一种与淋巴瘤相关激酶受体阻滞剂开发而迈进（详见ChemMedChem, DOI: 10.1002/cmdc.201100168）。