朊病毒疾病是一种遗传性神经退行性疾病

由聚错折叠朊蛋白（PrP）引起的朊病毒疾病是一种发生在人和动物身上的遗传性神经退行性疾病。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对朊病毒疾病有预防作用。EGCG介导的自噬通量通过原代神经元细胞中的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶具有神经保护作用。韩国全岛全州国立大学兽医学院生物安全研究所、韩国国立大学生物活性材料科学系和生物活性材料研究中心研究了绿茶中的主要多酚EGCG是否能防止人朊蛋白引起的神经元损伤和EGCG的神经保护机制和介导的适当信号。结果表明，EGCG通过增加LC3-II，减少和阻断p62，利用ATG5小干扰RNA和自噬抑制剂抑制Bax和细胞色素c的易位和自噬途径，从而保护神经细胞免受朊蛋白诱导的损伤。他们的研究证明EGCG的神经保护作用是通过一种III类组蛋白去乙酰化酶表现出来的；sirt1的激活和sirt1的失活减弱了EGCG的神经保护作用。EGCG通过诱导sirt1激活自噬途径，并对人朊蛋白诱导的神经细胞毒性具有保护作用。这些结果表明EGCG可能是治疗包括朊病毒疾病在内的神经退行性疾病的一种治疗剂。

传染性海绵状脑病或朊病毒病是一种神经退行性疾病，包括牛的海绵状脑病、麋鹿和鹿的慢性消耗性疾病、绵羊和山羊的地方性瘙痒病以及人类的克雅氏病和格斯特曼-斯特劳斯勒-申克综合征。人类朊病毒疾病可以偶然发生，也可以由细胞朊病毒蛋白（PrPc）突变引起的感染引起。疾病病理生理学中的一个重要步骤是将细胞PrPc转化为疾病相关的错误折叠构象或PrPsc。这些PrPsc主要由朊病毒感染性组成，可在受损的大脑和淋巴网状器官中检测到。

细胞朊蛋白的氨基酸残基表现出包括神经元毒性在内的PrPsc特征。这导致原纤维积聚和线粒体损伤，在体外形成淀粉样原纤维，以及蛋白酶K抵抗。PrP对培养的细胞有显著的毒性，包括原代大鼠海马神经元细胞、原代视网膜细胞和PC12细胞。此外，PrP诱导胞浆PrP的积累，导致细胞膜中PrP的富集。

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶的天然成分，约占其总酚含量的43%。EGCG作为一种潜在的治疗靶点在不同的研究领域引起了关注，包括神经疾病、心血管危险因素、癌症、肥胖和2型糖尿病。EGCG通过阻断活性氧（ROS）的形成，并通过铁螯合和抗神经元凋亡功能，对阿尔茨海默病（AD）和帕金森病等疾病中的神经元损伤具有保护作用。

自噬是一种细胞内的溶酶体过程，在这个过程中，双膜泡（自噬体）形成并隔离细胞内的细胞器和部分细胞质。自噬体随后与溶酶体融合形成自溶体，使内室暴露于溶酶体水解酶中进行大量降解。自噬体的形成由Atg12-Atg5-Atg16复合物和微管相关蛋白轻链3（LC3-I）-磷脂结合物（LC3-II）介导。P62/SQSTM1是众所周知的自噬底物，P62通过与LC3相互作用被整合到自噬体中，并被自噬有效降解。抑制自噬导致细胞p62的快速积累，而p62水平的降低与激活自噬有关；因此，p62被用作自噬通量的指标。

沉默信息调节因子2同源1（sirt1）是sirtuin家族的成员，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性组蛋白脱乙酰酶。它是酵母sir2蛋白的人类同源基因，很可能是调节热量限制介导的寿命延长的关键蛋白质之一。Sirt1从多种底物中去除乙酰基，如肿瘤抑制蛋白p53、FOXO家族成员（由胰岛素/Akt调节的叉头盒因子）和split1的多毛和增强子。它还与新陈代谢、细胞存活和衰老等生理功能有关。Sirt1与神经退行性疾病有关，如亨廷顿病、AD和帕金森病神经病理学。sirt1通过调节去乙酰化、激活LKB1[33]和控制MnSOD和FoxO3a之间的相互作用，刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅活化子（PGC-1α）信号和AMPK活性。所有这些被sirt1激活的关键靶蛋白对于减轻线粒体损伤和氧化应激是必不可少的。此外，sirt1通过调节线粒体内稳态来预防神经退行性疾病，如朊病毒疾病。

在一些报道中，EGCG刺激sirt1调节蛋白的活性。在稳定条件下，多种多酚如EGCG、表儿茶素没食子酸酯和杨梅素（3.19倍）可增强sirt1的脱乙酰化。先前的报告表明，EGCG是一种拮抗剂，通过调节PC12细胞中的sirt1/PGC-1α信号通路来抑制1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的氧化应激。EGCG对MMP+和Cd2+诱导的线粒体损伤和帕金森病等神经退行性疾病引起的细胞损伤的保护机制已被提出。EGCG作为巨噬细胞、血管内皮细胞和肝细胞等多种细胞自噬激活剂的作用已被报道。在许多细胞中，EGCG通过激活自噬来对抗各种疾病，包括心血管疾病、癌症和动脉粥样硬化疾病，具有与健康相关的益处。尽管一些报道已经证明EGCG分别诱导自噬或sirt1途径，但是EGCG通过sirt1控制自噬的报道还没有。因此，本研究主要探讨EGCG对PrP诱导的SH-SY5Y细胞自噬和sirt1通路的激活作用。这些数据支持EGCG通过sirt1表达和激活介导的自噬可能对朊病毒疾病和朊病毒引起的线粒体损伤具有治疗意义的假说。

Lee J, Moon J, Kim S, et al. EGCG-mediated autophagy flux has a neuroprotection effect via a class III histone deacetylase in primary neuron cells. Oncotarget. 2015 Apr 30; 6(12): 9701–9717.

自噬是真核细胞中高度保守的细胞过程，通过溶酶体途径参与蛋白质、脂质和细胞器的降解。自噬开始于被称为吞噬体的双层膜结构的形成，吞噬体拉长并吞噬部分细胞质形成自噬体。随后，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中被吞噬的内容物被酸性溶酶体水解酶降解。自噬参与细胞的生长、存活、发育和死亡。自噬通量受损与病理性神经、肌肉骨骼、免疫、心血管和肝脏疾病有关。

肝脏是最重要的代谢器官之一，高度依赖自噬来维持正常功能和保护肝脏免受非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎和纤维化疾病等肝脏疾病的侵袭。在饥饿期间，自噬会降解细胞质成分，产生氨基酸和脂肪酸，这些氨基酸和脂肪酸可用于合成新的蛋白质或生成细胞存活所需的ATP。此外，有相当多的证据表明，自噬受损可导致许多常见的肝脏疾病，包括毒素、高脂肪饮食、缺血/再灌注、病毒性肝炎以及肝细胞癌引起的组织损伤。

表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是绿茶中含量最丰富的多酚，被认为是后者的主要治疗作用。特别是，EGCG对肝脏具有抗脂肪酸作用。自噬也被证明参与了这些有益的作用。目前，EGCG是否调控肝脏自噬尚不清楚。鉴于肝脏自噬的重要性和EGCG对肝脏病理状况的有益作用，我们研究了EGCG是否调节肝脏的自噬和脂质清除。