博文
几经辗转终有成
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硼替佐米(Bortezomib)是一种保护二肽(pyz-phe-boroleu)，可视为吡嗪酸、苯丙氨酸和亮氨酸与取代羧酸的硼酸组成。在硼替佐米中的硼原子与26S蛋白酶体的催化部位高亲和性和特异性结合。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。在正常细胞中，蛋白酶体通过降解泛素化蛋白质来调节蛋白的表达和功能，并且也净化异常或错误折叠蛋白的细胞。临床和临床前数据支持的作用保持不朽的表型的骨髓瘤细胞，与细胞培养和移植的数据支持了在实体瘤中类似的功能。虽然有多种机制可能参与，但抑制蛋白酶可防止促凋亡因子降解，肿瘤细胞使程序性细胞凋亡激活主要取决于抑制促凋亡途径。因此，蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
这个化合物的研究开发成功颇有戏剧性，它最初是由一家Myogenics公司在1995年合成的，代号为MG-341，不久Myogenics的公司名称变更为ProScript，化合物也改为PS-341。在做完有希望的临床前研究之后，药物PS-341在一项小规模Ⅰ期临床试验中进行了测试，临床试验对象为多发性骨髓瘤患者。不幸的是，ProScript公司花完了钱，只好于1999年5月被leukosite公司收购。同年10月，leukosite公司又被Millennium Pharmaceuticals公司收购。初始，该项目只在Millennium Pharmaceuticals公司的项目处于较低的优先级。但当第一批志愿者中的一名患者在接受PS-341的临床试验后，取得了完全的应答并且存活了四年，化合物PS-341迎来了转机，开始引起人们的关注。因为治疗结果在当时是一个具有显著性的治疗效果。后来的临床试验表明，当用硼替佐米治疗时，在类似的疾病中有大约15%的患者身上显示了完整的反应。
2003年5月，在硼替佐米(Bortezomib)首次合成七年之后，美国食品药品管理局基于SUMMIT的Ⅱ期试验结果，批准硼替佐米用于多发性骨髓瘤治疗。2004年，欧共体专利药物委员会批准硼替佐米治疗同一疾病。2006年，美国食品药品管理局批准硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤。
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