重新评估瘦素的潜在价值：治疗1型糖尿病

十余年前，一项意外发现颠覆了人们对1型糖尿病的长期认知，如今研究人员正重新审视这一惊人结论：一种以调节食欲为主要功能的激素，或许能攻克糖尿病最凶险的并发症之一。

越来越多的研究表明，大脑在糖尿病酮症酸中毒的发病过程中扮演核心角色，这为1型糖尿病的治疗开辟了全新路径。

十年多前，科学家针对1型糖尿病的这一致命并发症有了意外发现：即便在缺乏胰岛素的情况下，利用瘦素这种激素也能逆转糖尿病酮症酸中毒的症状。

糖尿病酮症酸中毒是1型糖尿病最危险的急性并发症之一。当人体无法分泌胰岛素时，便无法正常利用糖分供能，身体会转而启动脂肪分解供能模式，这会导致血液中的葡萄糖和酮酸浓度飙升至致命水平。

JCI - An unexpected role for the brain in the pathogenesis of diabetic ketoacidosis

《临床研究杂志》刊发的一项最新分析，深入探究了瘦素对大脑的作用机制，以及这一作用通路为何有望为糖尿病治疗带来新方案。

(A) Under fed conditions, fuel mobilization is inhibited both by the action of leptin in the brain and by the inhibitory effect of insulin (secreted by pancreatic β cells) on liver and adipose tissue. HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal; GH, growth hormone. (B–D) In the fasted state (B), low leptin levels trigger multiple neuroendocrine and autonomic mechanisms (secretion of glucagon, increased sympathetic outflow) to promote mobilization of fuels — primarily, glucose and ketones from the liver and FFAs and glycerol from adipose tissue. These responses are constrained by insulin. In T1D (C), severe insulin deficiency causes leptin deficiency and eliminates the normal brake on fuel mobilization. Brain perception of fuel depletion therefore triggers fuel mobilization that is unopposed by either the central action of leptin or the peripheral action of insulin, leading to progressive hyperglycemia and DKA. By blocking the perception of fuel deficiency, leptin delivery directly into the brain (D) restores circulating fuel levels to normal, despite ongoing, severe insulin deficiency.

研究作者指出，当人体无法分泌胰岛素、转而分解脂肪供能时，糖尿病酮症酸中毒便会发作。脂肪代谢过程中，血液中的葡萄糖和酮酸含量不断升高，若未及时治疗，这种物质的蓄积会危及生命。长期以来，医生一直依靠胰岛素疗法来纠正这一病症。

而这份新报告指出，胰岛素缺乏只是糖尿病酮症酸中毒发病的部分原因。该分析综合了多年的研究成果，包括华盛顿大学医学院自2011年起开展的相关研究，最终得出结论：当胰岛素水平过低时，大脑是诱发糖尿病酮症酸中毒的核心因素。

华盛顿大学医学院代谢、内分泌与营养科教授、该研究的资深作者迈克尔·施瓦茨博士表示：“当胰腺停止分泌胰岛素时，大脑会收到身体能量耗尽的信号，即便实际并非如此。这一信号的传递，部分源于血液中瘦素激素水平的降低。”

瘦素向大脑传递信号的机制

瘦素是脂肪细胞分泌的一种激素，主要作用是调节食欲和体重。它被释放到血液后，会随血液循环抵达大脑，尤其是下丘脑区域——这一区域负责调控饥饿感和机体的能量平衡。

当瘦素水平下降时，大脑会做出身体能量即将耗尽的反应，进而激活相关神经通路，促进葡萄糖、酮体等能量物质的生成。对于胰岛素分泌不足或完全缺失的人群而言，这种反应会加剧高血糖症状，加速糖尿病酮症酸中毒的发展。

2011年，施瓦茨及其研究团队发现了这一关联。他们向患有1型糖尿病的实验鼠脑部直接注射瘦素，初期并未观察到明显变化，但四天后，即便这些实验鼠仍存在严重的胰岛素缺乏，其血糖和酮体水平均恢复至正常范围。

施瓦茨说：“最令人惊叹的不仅是血糖降了下来，而是能一直维持在正常水平。即便人为干预试图升高血糖，它会回落；试图降低血糖，它也会回升。”

他表示，这一结果表明，在特定条件下，即便没有胰岛素，大脑也能将血糖维持在正常区间。

从备受质疑到重新关注

这一研究成果最初发表时，众多糖尿病研究学者都难以对其作出合理解读。

施瓦茨说：“2011年这项发现发表时，曾在科学界备受忽视，如今我们对它有了更为深入的理解。”

目前，他计划向美国食品药品监督管理局申请批准，开展临床试验，验证瘦素能否安全地让1型糖尿病患者的血糖恢复正常。

1型糖尿病治疗的潜在变革

倘若人体临床试验能印证此前的实验结果，那么以大脑为靶点的治疗手段，或将成为1型糖尿病管理的全新策略。

该研究的合著者、华盛顿大学医学院糖尿病治疗与教学主任、代谢内分泌与营养科教授伊尔·赫希博士表示：“这是我职业生涯中最令人振奋的发现之一。”

赫希认为，利用瘦素调控血糖，能为患者带来新的治疗选择。

自幼患有1型糖尿病的赫希说：“别误会，104年前胰岛素的发现，是上世纪最伟大的发现之一。但这项研究成果，是糖尿病治疗的下一步，或许能带来更优的治疗方式。”

施瓦茨强调，对患者及其家属而言，日常的胰岛素管理是一项巨大的挑战。

他补充道：“我相信，若能摆脱每日胰岛素注射和血糖监测来治疗1型糖尿病，这会成为患者心中最美好的事。”

研究人员表示，倘若能让大脑感知到机体的能量供给充足，或是抑制那些促进葡萄糖和酮体生成的特定神经元，就能阻断引发严重高血糖和糖尿病酮症酸中毒的连锁反应。

施瓦茨说：“这一新理论框架，挑战了数十年来被广泛认可的‘胰岛素缺乏是糖尿病酮症酸中毒唯一病因’的传统观点。它证明了大脑在失控型糖尿病的发病过程中发挥着关键作用，而这一发现，或许能为糖尿病新疗法的研发解锁关键密码。”