常见肠道真菌会加剧沙门氏菌感染

在一场跨越不同生命领域的复杂相互作用中，沙门氏菌会“劫持”白色念珠菌（一种酵母），使其在肠道内产生并释放氨基酸——精氨酸。精氨酸会增强沙门氏菌的毒力，同时下调宿主对沙门氏菌感染的免疫反应，最终导致病情加重。

Commensal yeast promotes Salmonella Typhimurium virulence | Nature

研究背景

肠道内的微生物群落（即微生物组）对人类健康至关重要。以往研究主要聚焦于细菌（肠道中数量最多的微生物），但真菌也与多种疾病相关，包括炎症性肠病1。然而，目前关于真菌如何调节疾病的认知仍十分有限。

我们希望探究肠道内的真菌如何影响致病性肠道微生物的感染过程。研究中，我们选用了鼠伤寒沙门氏菌——这是一种食源性致病菌，可引发肠道炎症，在免疫力较弱人群中还可能扩散至肠道外。已知肠道细菌群会调节沙门氏菌引发的疾病2，但真菌是否会影响该疾病、以及如何影响，此前尚不明确。

研究发现

最初，我们关注的是沙门氏菌的存在如何改变肠道内真菌的相对丰度。由于沙门氏菌会引发炎症，我们推测不同真菌对炎症环境的耐受能力不同，其数量变化也会因此存在差异。研究发现，感染沙门氏菌后，大多数实验小鼠肠道内的白色念珠菌（一种常见肠道真菌3）数量有所增加。与肠道内无酵母的小鼠相比，携带白色念珠菌的小鼠感染沙门氏菌后病情更严重。在这种共感染小鼠中，逃离肠道环境并扩散到肝脏、脾脏等其他器官的沙门氏菌数量，也多于仅感染沙门氏菌的小鼠（见图1a）。为明确作用机制，我们将沙门氏菌、白色念珠菌与上皮细胞（肠壁细胞）共同培养，通过RNA测序和氨基酸代谢组学提出多个假说，并在不同小鼠模型中进行验证。

图1：沙门氏菌与白色念珠菌的相互作用

a. 同时感染沙门氏菌和白色念珠菌的小鼠，在感染48小时后其肝脏和脾脏中的沙门氏菌载量，高于仅感染沙门氏菌的小鼠。每个圆圈代表一只小鼠。CFU（菌落形成单位），LOD（检测限）。  

b. 荧光成像显示：沙门氏菌表达红色荧光蛋白，其Ⅲ型分泌系统（T3SS，一种针状结构，可将蛋白质注入其他细胞）中的某一蛋白质则呈绿色荧光。明场下可观察到白色念珠菌细胞（圆形）。在白色念珠菌存在时，沙门氏菌中T3SS阳性的细胞数量增加，且这种增加在靠近白色念珠菌的沙门氏菌中尤为明显。比例尺：10微米。  

图片来源：贾斯瓦尔等/《自然》（CC BY 4.0）

我们发现，沙门氏菌、白色念珠菌与宿主小鼠之间存在一种出人意料的复杂相互作用：沙门氏菌通过一种名为“1型菌毛”的毛发状结构附着在白色念珠菌上；随后，沙门氏菌利用“Ⅲ型分泌系统（T3SS）”（一种针状结构）将蛋白质注入肠道上皮细胞。研究还发现，沙门氏菌同样会通过该系统与白色念珠菌发生相互作用，并诱导其产生反应（见图1b）。T3SS分泌的一种名为SopB的蛋白质，会显著促进白色念珠菌中精氨酸的生物合成。白色念珠菌释放的精氨酸会产生两个初始效应：一是上调沙门氏菌中与疾病严重程度相关的基因表达（见图1b），从而增强其对肠道上皮细胞的侵袭能力；二是抑制小鼠对感染的免疫反应。这两种效应共同导致肠道内沙门氏菌数量增加，并帮助细菌扩散到其他器官。

研究意义

大多数人的肠道中都存在白色念珠菌3，因此在多数沙门氏菌感染病例中，白色念珠菌均可能存在。与我们在小鼠实验中观察到的结果类似，它可能会加剧人类的沙门氏菌感染。这一发现对弱势群体可能尤为重要，例如免疫功能低下者——这类人群常需使用抗生素治疗沙门氏菌感染。尽管抗生素能杀死细菌，但也会导致白色念珠菌大量繁殖，进而可能加重沙门氏菌感染。

目前，当临床医生怀疑患者存在肠道感染时，并不会评估其肠道内是否存在白色念珠菌，因此我们尚不清楚白色念珠菌是否确实会加剧人类的沙门氏菌感染。

我们希望研究人员能进一步验证小鼠实验中的发现是否适用于人类。已有一项临床研究表明，白色念珠菌的存在会增加沙门氏菌感染的复发风险⁴，但还需更多研究来明确白色念珠菌如何影响感染的严重程度。未来，我们计划探究以下问题：白色念珠菌是否是唯一会加剧沙门氏菌感染的酵母？其他肠道致病菌是否会采用与沙门氏菌类似的策略？沙门氏菌的存在是否会给酵母带来某种益处？  

（朱迪思·本森、坎昌·贾斯瓦尔，美国伊利诺伊州芝加哥市，伊利诺伊大学芝加哥分校）

专家观点

这项研究揭示了微生物组中一个研究不足的领域——真菌组（mycobiome）及其对疾病进程的影响。念珠菌与沙门氏菌通过精氨酸交叉供给实现代谢相互作用，这一发现兼具时效性与创新性，极大地拓展了我们对肠道微生物组的认知。据我所知，该研究首次证实沙门氏菌会利用Ⅲ型分泌系统效应蛋白调控非哺乳动物细胞（此处特指念珠菌），这一点令我尤为关注。  

（塞巴斯蒂安·温特，美国加利福尼亚州戴维斯市，加利福尼亚大学戴维斯分校）

 研究背后的故事

我们实验室长期关注真菌在细菌感染过程中的作用，但最初并未计划研究肠道内两种模式致病菌的相互作用。沙门氏菌与模式酵母致病菌——白色念珠菌发生相互作用，对我们的研究而言纯属偶然，但这一发现为机制研究提供了丰富的工具。我们已拥有或能够获取多种沙门氏菌菌株，而合著者布莱恩·彼得斯的实验室则为我们提供了白色念珠菌菌株及相关专业技术支持。起初，我们无法解释共感染时肠道炎症减轻的现象，这一问题曾导致项目的部分研究停滞了整整一年。直到我们发现沙门氏菌与白色念珠菌共培养时会产生精氨酸，这一现象才得到合理阐释，也使我们得以继续推进该方向的研究。  

（朱迪思·本森）

编辑点评

肠道中的致病菌通常会利用效应蛋白调控宿主，以增强自身毒力。而本研究提出了一个创新性观点：该致病菌会利用同一生态位中的共生真菌来放大自身毒力。  

（《自然》编辑团队）