PARP抑制剂在前列腺癌治疗中的角色正从晚期特定基因突变人群向更广泛的疾病阶段和分子亚型扩展，其作用机制和临床应用的突破重塑了精准治疗格局。以下是关键进展的整合分析：

🧬 一、作用机制与分子基础 合成致死与DNA修复缺陷 PARP抑制剂通过阻断DNA单链损伤修复，在携带同源重组修复（HRR）基因突变（如BRCA1/2）的肿瘤中诱导“合成致死”效应。约25%的转移性前列腺癌存在HRR通路缺陷，此类患者对PARPi高度敏感38。 与雄激素信号通路的协同作用 临床前研究表明，雄激素受体抑制剂（如阿比特龙、恩扎卢胺）可下调HRR基因表达，增强肿瘤对PARPi的依赖性。这种协同效应在BRCA突变型前列腺癌中尤为显著，但也可能扩展至部分非突变患者58。

⚕️ 二、晚期前列腺癌治疗的突破性进展 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 全人群生存获益的验证 TALAPRO-2研究（2025年ASCO GU）：他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗mCRPC，无论HRR状态如何，均显著延长总生存期（OS）： HRR突变队列：中位OS延长14个月（45.1 vs. 31.1个月），死亡风险降低38%267。 全人群队列：中位OS延长9个月（45.8 vs. 37.0个月），死亡风险降低20%67。 BRCAAway研究：奥拉帕利联合阿比特龙在BRCA突变患者中较单药显著延长无进展生存期（PFS），证实双重通路抑制的临床价值5。 精准治疗范式的确立 基于上述证据，PARPi联合ARPI已成为HRR突变型mCRPC的一线标准方案，并推动指南扩展至全人群适应症（需监管审批更新）27。 转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC） AMPLITUDE研究（2025年ASCO）：尼拉帕利联合阿比特龙+泼尼松治疗HRR突变型mCSPC，显著延长影像学无进展生存期（rPFS），疾病进展风险降低37%，其中BRCA突变亚组风险降低近50%34。 意义：首次将PARPi治疗窗口前移至去势敏感阶段，为高危患者提供早期强化治疗选择。

🔬 三、新辅助治疗的创新探索 FAST-PC研究（叶定伟/朱耀团队）：全球首个PARPi（氟唑帕利）联合ARSi（阿比特龙）用于局限高危前列腺癌新辅助治疗的Ⅱ期试验： 病理缓解率：综合pCR（完全缓解）+ MRD（微小残留病灶）率达46%，显著高于传统ARSi单药（6.4%-30%）1910。 生存获益：2年无转移生存率94%，2年无生化进展生存率53%110。 生物标志物：双等位HRR/BRCA2突变患者PSA下降更快（p=0.001），MYC扩增清除提示治疗敏感；耐药肿瘤富集上皮-间质转化（EMT）特征910。 新辅助治疗价值：通过降期手术、清除微转移灶，可能改善高危患者长期预后，但仍需Ⅲ期试验验证生存获益9。

🧪 四、生物标志物与耐药机制 疗效预测标志物 HRR突变：BRCA2突变患者获益最明确，其他HRR基因（如ATM、CDK12）获益程度较低且异质性强8。 双等位变异：FAST-PC研究提示双等位HRR缺失是PARPi敏感的关键，单等位变异可能疗效有限10。 耐药机制 转录组分析发现残留肿瘤激活EMT和AP-1通路，促进侵袭性表型110。 克隆性造血异常（如ASXL1突变）可能诱发血液毒性，导致治疗中断10。

⚠️ 五、安全性与临床管理挑战 主要毒性：贫血（3-4级发生率6%-49%）、中性粒细胞减少、疲劳710。FAST-PC研究中1例BRCA2胚系突变患者因骨髓增生异常综合征（MDS）死亡，提示需警惕遗传易感性10。 管理策略：剂量调整（如尼拉帕利200mg/日）、支持治疗及分子筛查（如胚系BRCA检测、CHIP变异监测）48。

🔮 六、未来方向 扩大获益人群：探索PARPi在非HRR突变肿瘤中的作用（如ATM缺失、表观遗传改变），以及联合免疫治疗、DDR靶向药的潜力8。 优化治疗策略：开发低毒性PARPi（如氟唑帕利），探索间歇给药或生物标志物驱动的动态治疗910。 克服耐药：靶向EMT通路（如AP-1抑制剂）、抑制克隆进化10。