肠道 “信使” 揭秘：肝祖细胞变身肝细胞的关键推手，肝病治疗有了新方向

晚期肝病患者常面临一个困境：肝脏内的肝祖细胞明明被大量激活，却很难分化成成熟肝细胞，导致肝脏无法有效再生。而肝移植，至今仍是终末期患者的唯一希望。

近期，南方医科大学珠江医院彭青等团队在《Adv. Sci.》（影响因子 15.8）7月 6 日最新发表的研究，为这一难题带来了突破性答案。他们通过创新的 “肠 - 肝芯片” 模型，首次发现肠道上皮细胞分泌的外泌体，能像 “信使” 一样推动肝祖细胞向肝细胞分化，为肝病治疗开辟了全新路径。

图. 具有细胞系和类器官的肠道-肝脏芯片一体化系统

一、突破传统！肠 - 肝芯片还原器官 “动态对话”

过去，科学家用 2D 细胞培养或 Transwell 系统研究肠肝关系，始终难以模拟体内真实的动态环境。

这次，研究团队设计的 “肠 - 肝芯片” 堪称 “微型人体”：

1.              三层结构精准还原小肠隐窝 - 绒毛、肝窦状隙和血管通道

2.              左侧培养肠道类器官，右侧培养肝脏类器官

3.              微流控系统实现营养物质、信号分子的动态交换

实验证明，在这个芯片里，肝祖细胞的分化效率远超传统静态培养，肝细胞标志物（如 ALB、HNF4A）表达显著升高，干细胞标志物则明显下降。这说明，动态微环境对肠肝之间的 “交流” 至关重要。

二、外泌体：肠到肝的 “信号快递员”

既然肠肝之间存在密切联系，那么信号是如何传递的？研究团队把目光锁定在外泌体—— 这种细胞分泌的 “微型包裹” 上。

关键实验结果令人振奋：

1.              向共培养系统加入外泌体抑制剂后，肝祖细胞分化能力大幅下降

2.              直接补充肠道上皮细胞外泌体（直径 30-100nm，含特征标志物），肝细胞功能指标（如尿素合成）显著提升

在肝纤维化小鼠身上，更看到了治疗潜力：注射人源肠道类器官外泌体后，小鼠肝脏纤维化面积减少，血清 ALT、AST 等指标改善，肝细胞标志物重新活跃，胆管细胞标志物则减少 —— 这意味着，外泌体真的能引导肝祖细胞 “走对路”，向肝细胞分化。

三、分子机制揭晓：miRNA 簇是 “开关”

外泌体里藏着什么关键物质？通过测序分析，研究团队找到了核心 ——miR-371-373 簇。

这个 “分子开关” 的作用路径清晰可见：

1.              外泌体将 miR-371-373 簇精准传递给肝祖细胞

2.              这组 miRNA 共同靶向抑制 RPS6KA2 基因

3.              解除 RPS6KA2 对 CREB2-HNF4A 通路的抑制，激活肝细胞分化核心转录因子

实验进一步验证：敲除 RPS6KA2，能模拟外泌体的促分化效果；反之，过表达该基因则会抑制肝祖细胞成熟。

四、临床转化：从实验室到肝病患者的希望

这项研究不仅揭示了肠肝轴的新机制，更带来了实实在在的治疗思路：

1.              外泌体疗法：肠道类器官外泌体可直接静脉注射，靶向肝纤维化区域，激活内源性修复

2.              药物开发：miR-371-373 簇或 RPS6KA2 抑制剂，有望成为提升肝脏再生的候选药

3.              筛选平台：肠 - 肝芯片可快速测试影响肠肝对话的药物，加速研发进程

目前，团队已完成外泌体制剂的临床前安全性评估，正与药企合作优化生产工艺，计划开展多中心临床研究。未来，晚期肝病患者或许不用再苦等肝源，依靠自身肝脏的 “再生潜能” 就能重获健康。

原题：

Exosomes From Intestinal Epithelial Cells Promote Hepatic Differentiation of Liver Progenitor Cells in Gut-Liver-on-a-Chip Models（来自肠上皮细胞的外泌体在肠-肝芯片模型中促进肝祖细胞的肝分化）

链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417478