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破解40年谜题！巨细胞病毒操控血管的“特洛伊木马”被捕获-GATE复合体揭示内皮细胞感染核心机制
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人类巨细胞病毒（HCMV）在全球感染率高达80%，其最危险的行为是劫持血管系统：
孕妇感染：病毒穿透胎盘内皮屏障，导致胎儿脑损伤与先天缺陷；
器官移植患者：感染内皮细胞引发血管炎与移植物排斥；
研究盲区：过去认为病毒仅靠三聚体(gH/gL/gO)和五聚体(含UL128)入侵，但内皮细胞高效感染机制始终成谜！
2️⃣ 颠覆性发现：内皮细胞的“专属入侵通道”【内皮细胞的核心作用】HCMV以血管内皮为“高速路”全身扩散：
病毒工厂：感染后在内皮细胞质组装区(cVAC)大量复制；
免疫逃逸：借内皮细胞表面蛋白伪装，躲避抗体追杀；
持续感染：在血管内皮形成潜伏库，终身携带病毒。
研究通过冷冻电镜(3.5Å) 解析出靶向内皮细胞的关键武器——GATE复合体：
身份揭秘：由gH+UL116+UL141组成，形似扭曲的H型堡垒(130Å×75Å)。
内皮细胞特异性：✅ 仅在内皮来源的病毒颗粒中高表达（感染效率提升19倍）；✅ 敲除UL141后，病毒对血管内皮细胞的感染率暴跌（*P=0.0027）；✅ 独立于已知五聚体通路，揭示全新感染机制。
图 1 | 人巨细胞病毒（HCMV）gH–UL116–UL141 GATE 复合物的冷冻电镜结构
3️⃣ GATE复合体：内皮入侵的“分子开关”为何内皮细胞难逃魔爪？冷冻电镜揭开真相：
1. UL116的糖基化盾牌：
80%分子量为糖链，形成内皮细胞表面凝集素的“诱饵”；
与gH结合面积达2492Ų，远超传统复合体。
2. UL141的双面角色：
在细胞内抑制免疫受体TRAIL-R2；
在病毒表面激活内皮细胞穿透程序。
3. 结构变形术：
gH蛋白从直杆扭曲为月牙形，精准对接内皮受体。
【关键实验证据】
比较成纤维细胞 vs 内皮细胞产生的病毒：
内皮来源病毒：含丰富GATE复合体，感染效率↑19倍；
实验室株(成纤维来源)：GATE缺失，几乎无法感染内皮细胞。
图 2 | GATE 增强了病毒对内皮细胞的感染性
4️⃣ 临床突破：终结疫苗失败魔咒现有疫苗失败的关键原因浮出水面：
【内皮细胞的核心漏洞】
1. 孕妇胎盘血管内皮是病毒母婴传播的“桥梁”；
2. 移植患者供体血管内皮成病毒复活基地；
3. GATE复合体介导的感染逃避现有中和抗体。
结语：未来方案-靶向血管的精准打击“GATE是病毒为内皮细胞定制的特洛伊木马，”通讯作者Benedict强调，“拦截它才能守住血管防线！”三大转化方向：
1. 受体锁定：解析GATE与内皮受体（疑似CD155/神经纤毛蛋白）结合界面
2. 糖盾突破：开发靶向UL116糖基化帽的广谱抗体
3. 疫苗升级：构建含GATE-3抗原的三联疫苗（+传统三/五聚体）
主编警示：“忽视内皮细胞感染机制，是过去疫苗失败的根源！” ——《Nature Microbiology》
参考文献：
Norris MJ et al. The GATE glycoprotein complex enhances human cytomegalovirus entry in endothelial cells. Nat Microbiol (2025)
https://wap.sciencenet.cn/blog-3640335-1492097.html
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