近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了南京医科大学杜牧龙团队题为“A EPCAM Pathogenic Variant in Familial Lynch Syndrome-Associated Colon Cancer: Insights into Genetic Basis and Tumor Microenvironment Characteristics”的研究论文。

该研究发现Lynch综合征相关结直肠癌存在新型EPCAM基因突变（c.661 A>G），可以导致“冷”肿瘤免疫微环境，为Lynch综合征的早期诊断和免疫治疗提供了新方向。

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论文DOI链接：

https://doi.org/10.1007/s43657-024-00202-9

论文引用格式：

Wang, S., Zhang, K., Cheng, Y. et al. A EPCAM Pathogenic Variant in Familial Lynch Syndrome-Associated Colon Cancer: Insights into Genetic Basis and Tumor Microenvironment Characteristics. Phenomics (2025). https://doi.org/10.1007/s43657-024-00202-9

研究背景

结直肠癌（CRC）是全球第二大癌症相关死亡原因，且发病率随着年龄增长而增加。尽管结直肠癌的发生受遗传和环境因素共同作用，约有5%-7%的结直肠癌患者存在明确的遗传易感性。在这些患者中，Lynch综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌综合征，约占所有新发结直肠癌病例的3%。LS由DNA错配修复（MMR）基因的突变引起（MLH1, MSH2, MSH6和PMS2），通常伴随着微卫星不稳定性（MSI）。然而，尽管MMR基因突变是LS的典型遗传标志，某些LS患者仍未发现传统的MMR基因突变，因此需要进一步探索其他潜在的致病变异。

研究方法

本研究通过对一个三代家族中的多名成员进行基因组分析，发现了一种新的EPCAM基因突变（c.661 A>G）。该突变通过深度二代测序技术被确定为与LS相关的致病变异。在遗传学层面，研究人员发现该突变可能通过改变DNA甲基化状态，调节MSH2基因的转录活性，并影响EpCAM蛋白的稳定性。为进一步验证这一发现，研究团队还进行了一系列功能性实验，包括基因组分析、双荧光素酶报告基因实验和甲基化测序PCR等。

研究结果

通过对家族成员的基因分型分析，研究者发现该突变在家族中垂直遗传，尤其在男性成员中更为常见。该突变影响MSH2和MSH6蛋白的表达，进而导致MMR功能缺失。进一步的空间转录组学分析揭示了患者“冷”肿瘤免疫微环境的特征，与先前研究中描述的“热”肿瘤特征明显不同。研究团队还发现，在肿瘤免疫微环境中，上皮细胞和成纤维细胞之间存在显著的细胞间相互作用，尤其是通过ECM-受体相互作用（如COLLAGEN、FN1等），促进了结直肠癌细胞的迁移和粘附。此外，肿瘤组织中的免疫细胞浸润较少，特别是T细胞和B细胞的缺乏，表明该肿瘤可能处于免疫逃逸状态。

研究结论

本研究揭示了EPCAM基因c.661 A>G突变在Lynch综合征相关结直肠癌中的致病作用，并首次描述了该突变所导致的“冷”肿瘤免疫微环境。这一发现为结直肠癌的早期诊断提供了新的遗传标志物，并为未来的免疫治疗提供了研究方向。LS患者的肿瘤微环境特征可能影响免疫反应，未来的治疗策略应根据这一免疫微环境的个性化特点来制定。

代表性图片

图1. Lynch综合征相关结直肠癌新突变的识别

图2. EPCAM c.661 A>G的功能验证

图3. FFPE组织切片的空间转录组学图谱

图4. 细胞群体之间的细胞配体-受体相互作用

Abstract

Lynch syndrome (LS) is an inherited condition caused by germline mutations in genes involved in DNA mismatch repair (MMR), which could increase the risk of developing colorectal cancer and other types of cancers. Current understanding of MMR gene mutations cannot fully account for the genetic predisposition to LS-associated colon cancer. This study uncovered a novel germline mutation, EPCAM c.661 A>G, in members of a three-generation family using next-generation sequencing technique, which was related to a vertically transmitted risk for LS-associated colon cancer. Genetically, EPCAM c.661 A>G was proposed to modulate the transcriptional activity of MSH2 through the DNA methylation alteration, as well as influence the stability of EpCAM protein. Through spatial transcriptomic analysis, we discovered a “cold” tumor microenvironment feature and distinct cellular interactions among epithelial cell subpopulations. In conclusion, these findings highlight the importance of identifying and characterizing novel pathogenic mutations of MMR genes to better understand the genetic basis of LS and its association with colon cancer.

作者简介

通讯作者

杜牧龙，南京医科大学公共卫生学院副教授、博士生导师。入选国家重大人才工程B类（青年项目），获江苏省杰出青年基金，入选江苏省333高层次人才培养工程、江苏省青年科技人才托举工程。担任中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专委会委员、中国抗癌协会肿瘤营养青委会及MDT专家协作组委员、江苏省环境诱变剂学会理事、国际结直肠癌遗传学与流行病学联盟GECCO PI等。主持国家自然科学基金项目3项。近五年来在Gastroenterology、Intensive Care Medicine、Science Advances、Nucleic Acids Research、Cancer Research等期刊，以第一或通讯作者身份（均含并列）发表科学论文三十余篇。研究方向为多模态组学统计方法与应用、人群队列生物标志物与疾病防治。

第一作者

王苏朦，硕士毕业于南京医科大学，期间师从刘凌翔教授和杜牧龙副教授。目前在苏州大学攻读肿瘤学博士学位，主要研究方向为放射治疗增敏免疫治疗的机制。