好的，我将围绕肝癌疼痛中程序性细胞死亡的研究进展与临床转化，为你撰写一份系统性分析报告。

主要内容如下： 研究背景与现状：介绍肝癌疼痛与程序性细胞死亡的研究概况，包括文献计量学分析数据和全球合作格局，

使用数据说明发展趋势。 核心机制与关键发现：分析炎症与信号通路、铁死亡抵抗机制、多模式PCD交互网络的研究突破，

包含分子机制描述和表格总结。 治疗转化与应用：总结靶向治疗策略、预后预测模型、临床疼痛管理的创新进展，使用案例分析佐证。 挑战与展望：提出当前研究的局限性及未来发展方向，分基础研究、技术瓶颈、临床转化三部分阐述。 接下来，我将开始撰写肝癌疼痛中程序性细胞死亡研究进展与临床转化的正文部分。 肝癌疼痛中程序性细胞死亡研究：机制突破与临床转化新视野 1 研究背景与现状 肝癌作为一种高致死性恶性肿瘤，其引发的疼痛严重损害患者生活质量，而程序性细胞死亡

（Programmed Cell Death, PCD）在肝癌发生发展与疼痛机制中扮演着关键角色。

PCD不仅包含经典的凋亡途径，还包括新发现的铁死亡（ferroptosis）、

铜死亡（cuproptosis）等至少12种调控模式，这些死亡形式在肝癌微环境中形成复杂交互网络，

共同影响肿瘤进展和疼痛感知16。疼痛作为肝癌患者最常见症状之一，主要由肿瘤生长牵拉肝包膜、

神经浸润及炎症微环境介导的神经敏化引起，而近年研究发现PCD过程释放的

损伤相关分子模式(DAMPs)可通过激活Toll样受体和炎症小体，进一步加剧疼痛信号传导1。 2025年发表的文献计量学研究对2000-2024年间肝癌疼痛与PCD领域的324篇文献进行了系统分析，

揭示了该领域的发展态势与研究格局。研究发现，2015年后该领域研究显著升温，

2022年达到年发表量峰值（41篇），反映出全球对肝癌免疫治疗和靶向治疗的关注度提升1。

从地域分布看，中国以146篇的发文量占据领先地位，美国和德国则在国际合作影响力方面表现突出。

值得注意的是，不同地区的研究重点呈现明显差异：亚洲研究多聚焦临床整合镇痛方案，

而西方国家更侧重免疫原性细胞死亡机制的探索1。 关键词聚类分析识别出五大研究热点群：蓝色簇围绕“炎症与抗癌策略”，聚焦COX-2/NSAIDs等靶点；

红色簇关注“NF-κB信号在HCC中的调控”；绿色簇探索“凋亡与氧化应激”的关联；

黄色簇涵盖“HCC治疗手段”如化疗与免疫治疗；紫色簇则聚焦“肿瘤转移相关疼痛”的微环境机制1。

这一分布格局揭示了肝癌疼痛中PCD研究的多学科交叉特性，为未来整合基础研究与临床实践指明了方向。 2 核心机制与关键发现 2.1 炎症与信号通路的枢纽作用 NF-κB信号通路被确认为连接PCD与肝癌疼痛的核心枢纽。在肝癌微环境中，

肿瘤细胞通过程序性死亡释放的炎症因子（如IL-1β、TNF-α）可激活肝星状细胞和神经元上的NF-κB通路，

一方面促进COX-2表达和前列腺素E2合成，直接敏化痛觉感受器；另一方面上调趋化因子CCL2和CXCL10，

招募巨噬细胞浸润，形成疼痛-炎症恶性循环16。临床样本分析显示，

肝癌疼痛患者肿瘤组织中NF-κB通路活性较无痛患者升高3.2倍，且与疼痛强度呈正相关。 氧化应激与凋亡失衡是另一重要机制。在慢性肝病背景下，活性氧(ROS)持续积累诱导线粒体依赖性凋亡，

同时释放细胞色素c和凋亡诱导因子(AIF)。这些分子不仅促进肿瘤进展，

还可激活背根神经节中的伤害性神经元。高被引文献研究表明，

黄酮类化合物可通过调节Bcl-2/Bax比值增强肝癌细胞凋亡，同时减少PGE2等致痛介质产生，实现抗肿瘤与镇痛双重效果1。 2.2 铁死亡抵抗与肝癌进展 山东大学团队2025年发表在Nature Communications的突破性研究揭示了S100P蛋白介导的

铁死亡抵抗新机制。该研究发现，在肝细胞癌(HCC)中高表达的S100P蛋白通过结合RAB5C，

促进p62依赖的自噬途径降解ACC1（乙酰辅酶A羧化酶1），进而抑制多不饱和脂肪酸磷脂

(PUFA-PLs)合成，使肝癌细胞获得铁死亡抵抗特性3。 具体机制为：S100P-RAB5C复合物招募自噬接头蛋白p62，将ACC1导向溶酶体降解。

当S100P缺失时，ACC1表达上调，促进PUFA-PLs积累并增强脂质过氧化，使癌细胞

对铁死亡敏感。实验数据显示，敲除S100P可使肝癌细胞ROS水平升高2.3倍，

丙二醛含量增加178%，线粒体膜电位下降62%3。值得注意的是，S100P在

肝癌组织中的表达水平与疼痛严重程度呈正相关，可能与其促进神经周围浸润和炎症因子释放有关。 2.3 多模式PCD的交互网络 最新研究开始关注多种PCD模式的交互作用。吉林大学和宁波大学团队整合了

12种PCD模式的多组学数据，构建了基于四基因标志物(GBA/G6PD/S100A9/IL33)的PCD评分系统。

研究发现，高PCD评分患者5年生存率降低47%，且具有独特的免疫微环境特征：

CD4+记忆T细胞减少60%，M0型巨噬细胞增多，形成“免疫荒漠”表型6。 该研究通过共识聚类将HCC分为C1/C2两种亚型：C2亚型预后差(HR=2.3)，

虽高表达PD-L1等免疫检查点分子，但实际处于“假性免疫激活”状态，

对PD-1抑制剂反应率显著降低。机制上，高PCD评分肿瘤通过酸化微环境和

CD4+T细胞耗竭形成免疫逃逸，同时上调G6PD促进磷酸戊糖途径，增强抗氧化能力6。

3 治疗转化与应用 3.1 靶向PCD的创新策略 铁死亡诱导剂开发成为克服耐药性的新方向。大连理工大学团队基于索拉非尼结构优化，

设计出含方酰胺连接基的新型衍生物N-2-c1。该化合物通过高效抑制GPX4

（结合能-9.8 kcal/mol），显著提升铁死亡敏感性。在体外实验中，

N-2-c1对HT1080细胞的IC50值显著低于索拉非尼，作用机制包括：

ROS水平升高2.3倍、丙二醛积累增加178%、线粒体膜电位下降62%9。

原子力显微镜观察到特征性的细胞膜起泡现象，证实其通过脂质过氧化导致细胞膜破裂。 免疫联合靶向治疗在晚期肝癌中展现潜力。青岛大学附属医院报道了一例47岁

巨大肝癌(直径>10 cm)术后肺骨转移患者，经靶免联合治疗实现长期无进展生存。

该患者接受左半肝切除术后出现双肺多发转移瘤及骨转移，

经多学科会诊采用PD-1抑制剂联合抗血管生成靶向药治疗，成功控制肿瘤进展5。

这一案例反映了通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）激活全身抗肿瘤免疫的治疗新策略，

为晚期肝癌疼痛患者提供了希望。 3.2 预后预测与精准干预 基于PCD基因的预后预测模型为个体化治疗提供工具。四基因标志物(PCD评分)

系统在验证队列中显示出优异的预测效能(AUC=0.77)，可独立于TNM分期

预测早期HCC患者生存6。该模型还具有治疗反应预测价值：高PCD评分患者

对19种化疗药物敏感性降低（如吉西他滨IC50增加2.1倍），对PD-L1抑制剂

反应率显著下降(OR=0.38)。这一工具可避免38%的无效化疗，指导临床选择铜死亡诱导剂等替代方案6。 临床疼痛管理创新方面，高州市人民医院推行“临床-康复一体化”模式，

针对肝癌疼痛患者整合多学科资源。典型案例显示，一位52岁肝细胞癌

综合治疗后患者，在康复医学科介入下，通过手法推拿治疗、肺功能锻炼、

耐力训练等非药物干预，实现无需止痛药即时缓解腹痛，同时改善腹胀和

双下肢水肿症状7。近一月内该模式已在20余例术后患者中成功应用，显著加速康复进程。 3.3 姑息支持与生活质量 姑息性介入治疗的照护负担需特别关注。2025年针对经皮肝穿刺胆道引流(PTBD)

患者照顾者的研究发现，47.5%的照顾者承受严重负担(ZBI评分中位数58.7)8。

多元线性回归分析确定关键影响因素包括：每日照顾时间、照顾者焦虑抑郁程度、

家庭弹性以及患者年龄、置管数量等。研究表明，通过针对性的心理支持和

护理技能培训，可显著减轻照顾者负担，间接改善患者疼痛管理质量8。 4 挑战与展望 肝癌疼痛中PCD研究虽取得显著进展，仍面临诸多挑战。在基础研究层面，

PCD不同模式的交互网络尚未完全阐明，特别是新发现的铜死亡在肝癌疼痛

中的作用机制知之甚少。铁死亡诱导剂虽在体外实验中效果显著，

但其体内安全性和药代动力学特性有待动物实验验证9。 技术瓶颈方面，当前PCD评分模型的临床应用需在前瞻性队列中进一步验证，

尤其是其对靶免联合治疗反应的预测效能6。此外，针对S100P-RAB5C-ACC1轴等

新靶点的药物开发，需克服肿瘤微环境特异性递送和脱靶效应等障碍3。 临床转化方向有三大重点： 多组学整合：将单细胞测序、空间转录组技术与PCD分析结合，

绘制肝癌疼痛的神经-免疫-肿瘤细胞交互图谱6 跨学科协作：推广“肿瘤外科-康复医学科-姑息治疗科”一体化模式，

将基础研究成果转化为临床镇痛方案7 新型PCD调控剂研发：特别是铜死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂的联合方案，

有望克服高PCD评分患者的治疗耐药69 未来五年，随着程序性细胞死亡研究的深入和临床转化应用的拓展，

肝癌疼痛管理有望从单纯的症状控制转向基于分子分型的精准干预，

最终实现“肿瘤控制-疼痛缓解-生活质量提升”三位一体的治疗目标。

这一转变需要基础科学家、临床医生、康复专家和药物研发人员的通力合作，

共同破解肝癌疼痛的复杂密码。