华中科技大学李子福教授、杨祥良教授团队：利用羟乙基淀粉智能纳米药物消灭癌症干细胞

近日，华中科技大学李子福教授、杨祥良教授团队的AMR述评文章“Boosting Oxidative Stress with Hydroxyethyl Starch Smart Nanomedicines to Eliminate Cancer Stem Cells”在线发表。文章总结了团队在过去五年中开发的增强氧化应激、消除CSCs的HES智能纳米药物和三类治疗策略，也总结了HES智能纳米药物目前面临的问题与挑战。

关键词：羟乙基淀粉；智能纳米药物；肿瘤干细胞；氧化还原调控

长期以来，肿瘤干细胞（CSCs）一直被认为是肿瘤发生、发展、耐药、转移和复发的罪魁祸首。靶向CSCs可以为实体瘤患者提供巨大的临床获益。鉴于CSCs对于氧化还原调控更加敏感，在设计氧化还原调控的羟乙基淀粉智能纳米药物时，不仅要考虑谷胱甘肽，还要考虑保护细胞的其他抗氧化系统。这些羟乙基淀粉智能纳米药物有效地调控了氧化还原水平，清除实体瘤中的CSCs，发挥抗肿瘤作用。

01 文章内容简介

CSCs是肿瘤组织中仅占一小部分的细胞群，被认为是肿瘤发生、发展、耐药、转移和复发的罪魁祸首。越来越多的研究证实了CSCs对氧化还原稳态有严格的调控机制，对氧化还原变化更加敏感。但迄今为止临床上很少有能够提高氧化应激，清除CSCs的药物或制剂。羟乙基淀粉（HES）由于其优异的性能已被用作纳米颗粒稳定剂，直接与药物偶联或通过修饰改性作为亲水聚合物以自组装形成纳米颗粒。在本文中，我们总结了我们的团队在过去五年中开发的增强氧化应激，消除CSCs的HES智能纳米药物。根据对氧化还原稳态的影响，我们将这些HES纳米药物治疗策略分为三类。第一类策略能够通过线粒体靶向光动力治疗、铜死亡或铁死亡产生过量ROS。第二类主要通过抑制谷氨酰胺代谢或降低谷胱甘肽来降低细胞抗氧化能力。第三类是通过光动力治疗+谷氨酰胺代谢抑制、化学动力疗法+谷胱甘肽清除、高压氧+铜死亡的联合策略同时增加细胞内活性氧（ROS）生成，抑制抗氧化剂。这些合理设计的纳米药物在体内外有效清除CSCs，为抗CSCs治疗提供了新的见解。同时鉴于HES在临床中的广泛应用，这些HES智能纳米药物具有重要的临床转化潜力。

图1 HES智能纳米药物用于调节氧化应激和清除CSCs的三大策略

最后我们也总结了目前HES智能纳米药物调控氧化还原，清除CSCs所面临的问题与挑战。针对这些方面，我们仍需优化智能纳米药物的设计策略，在CSCs、肿瘤免疫与氧化还原调控中做更多的研究，以期望推动肿瘤治疗研究进程。

02 AMR：您对该领域的发展有何种愿景？

作者团队：

羟乙基淀粉（HES）作为血浆容量扩张剂广泛应用于临床已有50多年的历史。由于其具有良好的生物相容性和生物降解性，良好的水溶性和制备工艺，以及丰富的羟基易于化学修饰等优点，HES在肿瘤靶向给药方面受到极大关注。与PEG修饰药物相似，HES智能纳米药物具有极强的临床转化潜力。同时实验室在HES智能纳米药物方向已有近二十年的研究基础，未来希望能够针对肿瘤治疗中面临的问题，开发更多的治疗策略与手段，以满足临床需求。同时领域中也需要培养更多人才，在纳米药物设计、纳米药物安全性、纳米药物体内转运与代谢等各方面做出更杰出的工作。

03 AMR：您认为该领域最值得关注的研究热点是什么？

作者团队：

目前纳米药物在体内转运分布的过程仍不清晰。纳米颗粒进入血液后吸附的蛋白冠对纳米颗粒在体内的行为、代谢过程影响仍需进一步研究。同时过去EPR效应在纳米药物领域中被认为是肿瘤靶向给药的基础。已有各式各样纳米药物被设计，利用EPR效应靶向肿瘤。但临床治疗中，相关药物并未取得令人信服的治疗效果。纳米药物靶向分布机制仍需要更多研究来解释。

作者团队简介

李子福，华中科技大学教授、博士生导师，入选国家高层次青年人才、湖北省海外高层次人才、华中科技大学学术前沿青年团队负责人。主要从事智能纳米药物与生物力纳米肿瘤学相关研究。担任国家药品注册审评专家咨询委员会专家、“湖北省生物无机化学与药物”重点实验室及“生物医用与防护材料湖北省工程研究中心”副主任，被选为中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员、中国抗癌协会纳米肿瘤学青年委员会常委等。在Nat. Commun.等期刊发表 SCI 论文80余篇，他引4000余次，H因子37，申请中国发明专利30件（其中已授权25件），申请PCT国际专利5项、美国专利1项，参编英文专著2部，主持国家自然科学基金项目3项、参与科技部重点研发计划项目2项，研究工作获临床试验伦理批件2项。

杨祥良，华中科技大学教授、博士生导师，国家纳米药物工程技术研究中心主任，“973”首席科学家，担任科技部重点领域“肿瘤纳米医药技术创新团队”负责人，中国药学会纳米药物专委会副主任委员、中国生物材料学会纳米生物材料专委会副主任委员等。在 Nat. Nanotech., Nat. Biomed. Eng. 等发表 SCI 论文 480 余篇，H因子78，于2014-2023年入选Elsevier 发布的中国高被引学者榜单，已出版纳米药物专著 3 部；授权发明专利 100 余件；湖北省科技进步一等奖 1 项；获得新药证书 3 项、药品注册批件 17 项。

樊子涛，华中大生命学院硕士研究生，2022年获华中科技大学生物制药学士学位。目前的研究方向为HES智能纳米药物、肿瘤治疗。

王幸，华中大生命学院博士研究生，2021年获华中科技大学生物学学士学位。目前主要研究方向为智能纳米药物、生物力纳米肿瘤学。

扫码阅读李子福教授、杨祥良教授团队的精彩Account文章：

Boosting Oxidative Stress with Hydroxyethyl Starch Smart Nanomedicines to Eliminate Cancer Stem Cells

Zitao Fan, Xing Wang, Xiangliang Yang, and Zifu Li*

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/accountsmr.4c00240

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