2025年3月22日，温州医科大学附属眼视光医院视觉健康全国重点实验室眼-脑研究中心陈江帆/郭卫团队在Nature旗下生物学知名期刊《Communications Biology》（中国科学院一区top）在线发表题为“ZDHHC9-mediated CD38 palmitoylation stabilizes CD38 expression and promotes pancreatic cancer growth”的研究论文。该研究首次报道了腺苷代谢酶CD38棕榈酰化修饰的动态机制，据此设计蛋白互作干扰肽，并在胰腺癌模型中检测了该干扰肽的效果。
CD38是一种多功能跨膜蛋白，在衰老、神经退行性疾病及肿瘤发生中发挥重要作用1-3。目前虽已有多款靶向CD38的抗体药物用于血液系统恶性肿瘤的治疗，然而耐药情况的存在以及抗体药物无法靶向细胞内CD38的局限性促进团队深入研究CD38的表达调控机制。
蛋白翻译后修饰是蛋白发挥功能的重要调控方式，其中棕榈酰化修饰（S-palmitoylation）是目前发现的唯一可逆的蛋白质脂质修饰，参与调控蛋白稳定性、亚细胞定位及功能等4。研究团队发现：（1）CD38在第16位半胱氨酸上存在棕榈酰化修饰，该修饰可抑制泛素-蛋白酶体降解途径，显著提升CD38蛋白稳定性；（2）通过siRNA筛选及功能验证鉴定ZDHHC9和APT1分别为CD38棕榈酰化转移酶和去棕榈酰化酶；（3）基于CD38棕榈酰化修饰机制以及竞争性结合原理，设计了一种靶向CD38棕榈酰化修饰的竞争性多肽CPPtat-S1，该多肽通过阻断ZDHHC9与CD38的相互作用可显著降低CD38蛋白表达并抑制皮下模型中胰腺癌生长（如下图所示）。该研究首次阐明了CD38棕榈酰化修饰机制，并通过靶向多肽的系列实验验证了其治疗胰腺癌的潜力，为靶向CD38异常升高的病理过程提供了新的策略。
陈江帆教授和郭卫副研究员是该论文的共同通讯作者，郭辉（2022级博士生）、林志卿博士（2019级博士生）、研究生张迪为共同第一作者。眼-脑研究中心研究生秦啟龙、李泽文、阴雨晴等参与该工作的完成。该工作得到国家自然基金委面上项目等的资助。该工作得到新乡医学院孔二艳教授团队的帮助。
全文链接：https://www.nature.com/articles/s42003-025-07897-0
1 Camacho-Pereira, J. et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab 23, 1127-1139 (2016). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
2 Blacher, E. et al. Alzheimer's disease pathology is attenuated in a CD38-deficient mouse model. Ann Neurol 78, 88-103 (2015). https://doi.org/10.1002/ana.24425
3 Chini, E. N., Chini, C. C. S., Espindola Netto, J. M., de Oliveira, G. C. & van Schooten, W. The Pharmacology of CD38/NADase: An Emerging Target in Cancer and Diseases of Aging. Trends Pharmacol Sci 39, 424-436 (2018). https://doi.org/10.1016/j.tips.2018.02.001
4 Linder, M. E. & Deschenes, R. J. Palmitoylation: policing protein stability and traffic. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 74-84 (2007). https://doi.org/10.1038/nrm2084
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