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Antibody–drug conjugates in glioblastoma therapy: the right drugs to the right cells
Nature Reviews Clinical Oncology(July 3, 2017)
Glioblastomas are high-grade brain tumours with a poor prognosis and, currently, few available therapeutic options. This lack of effective treatments has been linked to diverse factors, including target selection, tumour heterogeneity and poor penetrance of therapeutic agents through the blood–brain barrier and into tumours. Therapies using monoclonal antibodies, alone or linked to cytotoxic payloads, have proved beneficial for patients with different solid tumours; these approaches are currently being explored in patients with glioblastoma. In this Review, we summarise clinical data regarding antibody–drug conjugates (ADCs) against a variety of targets in glioblastoma, and compare the efficacy and toxicity of targeting EGFR with ADCs versus naked antibodies in order to illustrate key aspects of the use of ADCs in this malignancy. Finally, we discuss the complex challenges related to the biology and mutational changes of glioblastoma that can affect the use of ADC-based therapies in patients with this disease, and highlight potential strategies to improve efficacy.
靶向治疗是肿瘤治疗领域的重要思维范式。然而在神经变性疾病领域,靶向治疗是否有什么借鉴的意义呢?如果说胶质瘤的发生是体内异常神经细胞获得无限增殖能力的结果,那么神经变性疾病可以看作 是神经系统特定神经细胞衰竭死亡的结果。因此,如果说在肿瘤学领域,我们的目的是杀死特定的肿瘤细胞,如肿瘤干细胞,那么在神经变性疾病领域,我们的目的是保护特定的神经细胞。
在帕金森病中多巴胺能神经元的选择性丢失是其一大病理学特征;在即萎缩脊髓侧索硬化中,运动神经元的选择性丢失是其临床症状发生的最终根源,在阿尔茨海默病中,海马锥体神经元的丢失是记忆损害和不能形成新记忆的神经环路基础。可以说,选择性的保护大脑的特定神经元类群如今已经成为神经变性疾病的主要治疗策略之一。相比于卒中患者的非特异性治疗,神经变性疾病的神经保护治疗需要精准,需要特异性和靶向性,这是由疾病的特征和发病机制所决定的。
那么有什么方法可以进行神经变性疾病的靶向治疗呢?
1. 抗体靶向神经营养因子运输:可以将神经营养因子运输到特定的神经元类群,从而保护特定的神经元避免其被损害;
2. 神经元类群特异性基因表达技术:这在神经科学中应用广泛,我们目的是在那些受累的神经元中特异性表达某种营养因子或者分子激动剂或者抑制剂,其中应用最多的是使用慢病毒载体感染细胞实现的。
3. 抗体特异性蛋白聚集抑制剂或清除剂: 在特定的细胞中抑制异常蛋白的聚集或者清除异常蛋白的产生。
4. 特异性神经干细胞激活剂:特异性的促进神经干细胞的增殖已补充死亡的神经细胞。
5. 光遗传技术:可以使用光遗传技术激活或者抑制特定的细胞类群,可以用于治疗癫痫、阿尔茨海默病等疾病;也可以使用光偶联的基因表达技术,从而使用光调控某些基因的表达。
6. 药理遗传学技术:使用CNO可以特定激活某类神经元或者抑制某类神经元,这现在已经获得了广泛的运用。
7. 靶向基因编辑技术:在特定的神经元类群中靶向敲除或者表达某类基因,这样可以选择性改变大脑的神经分布。
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