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甲磺酸双氢麦角毒碱在神经系统疾病治疗中的应用建议

已有 3231 次阅读 2017-5-12 06:46 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述

甲磺酸双氢麦角毒碱在神经系统疾病治疗中的应用建议

神经系统疾病被认为是“定位难、定性诊断难、治疗更难”的一类疾病。20世纪60年代以前的治疗，一般限于激素、抗生素和维生素三大治疗方法。神经影像学史无前例的发展，改变了“定位难”的状况。溶栓药物和神经介入技术的发展，有效地降低了脑梗死的致残率和病死率。然而，对于具有治疗神经系统退行性病变作用的药物，始终没有取得突破性进展。1949年，甲磺酸双氢麦角毒碱(喜得镇)的问世，使神经系统缺血性疾病和老年退行性疾病得到了一种可行的治疗药物，并用于临床。最初，甲磺酸双氢麦角毒碱主要用于改善血液循环和辅助冬眠疗法。进入20世纪80年代，国外基于对此药新的认识，开始将其用于脑动脉硬化、脑血管病后遗症、老年性痴呆、多发脑梗死性痴呆等疾病的治疗，其临床疗效得到较广泛的认同。近年来，随着许多改善认知功能的新药逐渐投入临床使用，对甲磺酸双氢麦角毒碱在临床治疗中的地位和应用，需要进行重新解读和评估。我们就甲磺酸双氢麦角毒碱的基本药理作用、研究历史、目前临床应用现状及其应用前景进行概述，并提出临床规范治疗的建议，以期使更多的医务工作者可以充分认识此药，从而更好地发挥其治疗效果，造福更多患者。
1 甲磺酸双氢麦角毒碱概述
麦角(ergot)来自被真菌感染的裸麦。甲磺酸双氢麦角毒碱所含的3种成分是甲磺酸双氢麦角高碱、甲磺酸双氢麦角克碱及甲磺酸双氢麦角开碱，系从禾本科植物黑麦子房中生长的植物麦角菌(麦角)干燥菌核中，提取分离出的3种生物碱，经氢化、成盐精制而成。该药于1949年开始在日本被用于临床，最初用于治疗周围血管病、高血压和心绞痛，数年后用于脑血管功能障碍的治疗；至1981年，已被美国食品与药物管理局批准用于防治14种疾病，包括治疗老年性精神退化症候群、急慢性脑血管疾病，以及预防偏头痛等。国际上许多国家(包括美国、法国、英国、德国、西班牙、比利时、日本和加拿大等)均有广泛应用。在部分国家，甲磺酸双氢麦角毒碱被作为一种益智药物出售。在我国，甲磺酸双氢麦角毒碱是最早上市的双氢麦角碱类药品，被列入国家基本药物目录。经过几十年的临床应用，因为疗效满意，不良反应少和耐受性良好等特点，在临床上得到了广泛的应用。
2 临床前药理及毒理研究
甲磺酸双氢麦角毒碱对中枢神经系统的主要药理、毒理研究有以下几方面：(1)突触传递：对多种神经递质受体具有亲和力，产生对肾上腺素能功能亢进的拮抗作用，类多巴胺能激动作用，对5一羟色胺系统的激动作用，增加乙酰胆碱的合成，增加老龄鼠海马区胆碱能受体数量并增加某些脑部突触接合处的数量和接触面积。(2)对脑内酶和代谢的影响：双氢麦角碱类药物，可以增加脑组织对氧的摄取；增加对葡萄糖的摄取，使葡萄糖代谢、糖酵解正常化；增加神经内ATP含量，改善脑代谢。(3)对脑血流的影响：缩短脑循环时间；具有a-受体阻滞作用，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑的微循环，抑制血小板聚集，这些作用有利于缺血病灶局部脑血流量的重新分布[2]。(4)对“老年性脑功能不全”的影响：由于对多巴胺受体和5一羟色胺受体的兴奋作用，通过G蛋白偶联受体，促进腺苷酸环化酶活化，提高环磷酸腺苷水平。临床病例对照研究显示，甲磺酸双氢麦角毒碱可以改善多种老年期的精神行为症状，如生活自理方面、社交行为、情感失控及精神行为异常。(5)对脑血管紧张状态有稳定作用：这可能是其对偏头痛预防效应的最好解释。根据以上药理作用，甲磺酸双氢麦角毒碱适用于治疗老年性神经精神症候群：头晕、头痛、注意力不集中、定向力障碍、记忆功能损害、反应能力减退、交际能力缺乏、日常生活自理困难等，也适用于急性脑血管病和预防偏头痛等。甲磺酸双氢麦角毒碱毒理学研究：(1)天然麦角碱的毒副作用很多，但甲磺酸双氢麦角毒碱的毒副
作用却很小。给小鼠、大鼠和兔子口服给药后，经Miller和Tainter法测定得到的半数致死量(LD50x)均>1000 mg／kg。(2)甲磺酸双氢麦角毒碱的治疗剂量，对胚胎发育未观察到有害影响。(3)人类超剂量服用麦角化合物的最常见症状是恶心、呕吐和鼻塞，这是由于它的a-受体阻断作用所致。(4)一项对健康人群以4．5 mg／d的剂量给予复方麦角毒碱，>5年观察中发现，此药具有良好的耐受性，研究过程中未记录到副作用或药物相关的不良反应事件。
3 国内外研究状况
20世纪70年代初，国外开始应用甲磺酸双氢麦角毒碱治疗智能减退及改善脑血液循环。经Gerin(1969年)、Basen(1971年)、Rao(1972年)等临床验证认为，甲磺酸双氢麦角毒碱的疗效优于罂粟碱；Bazo(1973年)用双盲法观察也证明，甲磺酸双氢麦角毒碱对认知功能的改善优于罂粟碱；Predesen(1974年)报道，甲磺酸双氢麦角毒碱与硫利达嗪(Thioridazine)联合应用，对性格异常及脑动脉硬化有良好的疗效；Rosen(1975年)将甲磺酸双氢麦角毒碱用于智能减退的患者，也证明能有效改进患者的主动活动和近记忆力；Jimenez等报道，20例内耳(耳蜗和前庭)功能障碍的患者，表现为听力下降、耳鸣、眩晕，17例患者服用甲磺酸双氢麦角毒碱后，其中93％的患者眩晕症状改善，57．1%耳鸣改善，20％听力下降好转，自觉症状改善与客观检查结果一致；Markstein将甲磺酸双氢麦角毒碱用于治疗老年性痴呆2个月以上，轻度及中度痴呆患者效果良好；Arrigo等应用甲磺酸双氢麦角毒碱治疗多发性脑梗死的双盲对照研究发现，治疗组患者认知功能、情绪低落、消极行为等均有好转。20世纪80年代国内批准甲磺酸双氢麦角毒碱应用之初，由北京军区总医院等对甲磺酸双氢麦角毒碱进行的多中心随机双盲对照联合临床试验验证结果表明，该药对脑血管病急性期及恢复期的疗效显著，患者的简易智能状态检查量表评分、日常生活能力评分均有改善；同时，甲磺酸双氢麦角毒碱还具有降低血浆纤维蛋白原的作用，对脑血管病急性期和后遗症期均有疗效，使偏瘫、失语等得到改善，甲磺酸双氢麦角毒碱的这些作用，使之具有可以预防复发的应用价值。
3．1 甲磺酸双氢麦角毒碱治疗血管性认知功能障碍的临床研究国外有研究报道，对甲磺酸双氢麦角毒碱治疗痴呆患者的临床效果进行综述，认为甲磺酸双氢麦角毒碱对痴呆患者临床治疗有效，但同时指出，由于其荟萃分析的研究资料均来源于1984年以前，当时的研究尚缺乏统一的痴呆诊断标准。
刘学东等[5]对血管性痴呆患者认知与非认知功能以及尼莫地平联合甲磺酸双氢麦角毒碱的干预效应进行了临床研究，结果显示尼莫地平与甲磺酸双氢麦角毒碱联合治疗血管性痴呆，与单独应用尼莫地平比较，认知功能改善和日常生活能力提高更明显，且具有良好的安全性。血管性痴呆患者主要的病理改变为微血管病变，全脑广泛的血流量及氧代谢的降低。甲磺酸双氢麦角毒碱可能通过扩张血管、改善脑部血流供应，刺激多巴胺受体及5一羟色胺受体，维持正常的神经递质水平，减少神经元ATP的消耗，恢复神经元的正常代谢，从而改善记忆力减退、定向力障碍等老年性认知功能障碍。
3．2 甲磺酸双氢麦角毒碱对血管性痴呆小鼠海马区胆碱能系统的影响海马区胆碱能系统功能降低，可能参与血管性痴呆的分子生物学发病机制，甲磺酸双氢麦角毒碱可能通过提升胆碱能系统功能而改善血管性认知功能障碍的临床症状。王雪景等[6]研究发现，血管性痴呆模型小鼠乙酰胆碱受体活性降低，提示海马组织内胆碱能神经功能减退，甲磺酸双氢麦角毒碱可能通过升高实验小鼠的胆碱能系统功能而改善其临床症状。另有研究显示，其具有a-受体抑制作用，可作为血管扩张剂改善血管性痴呆小鼠脑组织缺血、缺氧状态，也可改善海马区胆碱能系统功能，促进乙酰胆碱合成。同时，还具有多巴胺受体和5一羟色胺受体兴奋作用，通过G蛋白偶联受体，促进腺苷酸环化酶活化，提高环磷酸腺苷水平；通过提高神经细胞内磷酸化水平而增加有利于记忆形成的相关蛋白质合成[7]。
3．3 甲磺酸双氨麦角毒碱对缺血再灌注小鼠的行为及海马区兴奋性氨基酸N一甲基D-天门冬氨酸(NMDA)受体表达的影响王伟斌等研究发现，甲磺酸双氢麦角毒碱改善脑缺血再灌注小鼠学习、记忆成绩，与其提高海马区NMDA受体水平有关。NMDA受体参与学习、记忆功能。甲磺酸双氢麦角毒碱具有促进NMDA受体表达而改善学习、记忆功能作用，此作用可能与该药具有促进缺血再灌注小鼠海马组织钙调素和钙调素激酶2表达有关，通过环磷酸腺苷一环磷酸腺苷反应元件结合蛋白途径，促进NMDA受体的合成，改善脑缺血再灌注损伤小鼠的学习记忆能力。
3．4 甲磺酸双氢麦角毒碱对急性脑梗死患者血流动力学影响 2008年国内的一项关于甲磺酸双氢麦角毒碱对急性脑梗死患者血流动力学的研究显示，将120例急性脑梗死患者随机分为对照组和治疗组，60例为治疗组，静脉滴注甲磺酸双氢麦角毒碱0．6 mg，60例为对照组，静脉滴注复方丹参20ml，1次／d，持续2周，治疗组患者治疗前后做血液流变学检查。结果发现，治疗组用甲磺酸双氢麦角毒碱治疗后，神经功能缺损评分减少，生活能力指数与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0．05，P<0．01)，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0．05，P<0．01)，血液黏度下降，红细胞聚集指数及血小板聚集率下降(P<0．05，P<0．01)。结论：甲磺酸双氢麦角毒碱是治疗急性脑梗死的一种较好而有效的药物[9]。治疗后血液流变学指标，如全血高切、低切黏度明显改善，血胆固醇、甘油三酯明显下降，说明甲磺酸双氢麦角毒碱能明显改善血液流变学，改善脑微循环，减少脑细胞死亡，进而使临床症状好转。
3．5 甲磺酸双氢麦角毒碱用于脑梗死恢复期患者的临床及实验性研究国内另一项甲磺酸双氢麦角毒碱用于脑梗死恢复期的研究，采用多中心、随机对照的方法，入选脑梗死后1个月的患者，随机服用甲磺酸双氢麦角毒碱及肠溶阿司匹林或单服肠溶阿司匹林，甲磺酸双氢麦角毒碱每次1片，2次／d，肠溶阿司匹林100 mg／d，共服用2个月，每个月随诊1次，以巴氏指数、长谷JIl量表作为疗效评估指标。102例患者最终完成2个月随访，其中甲磺酸双氢麦角毒碱加肠溶阿司匹林组53例，肠溶阿司匹林组49例。治疗后第1个月和第2个月，甲磺酸双氢麦角毒碱加肠溶阿司匹林组巴氏指数值均优于肠溶阿司匹林组，差异有统计学意义(P<0．05)。2组间长谷川痴呆量表第1个月比较，差异无统计学意义，第2个月甲磺酸双氢麦角毒碱加肠溶阿司匹林组优于肠溶阿司匹林组，差异有统计学意义(P<0．05)。加用甲磺酸双氢麦角毒碱组的不良反应发生率为7．5％，另1组为4．1％，主要表现为头痛、恶心、胃灼热，但并不影响继续治疗。研究结论为甲磺酸双氢麦角毒碱可加快脑梗死恢复期患者神经功能的恢复。
关于小檗胺及甲磺酸双氢麦角毒碱对实验性脑缺血保护作用的研究显示，小檗胺及甲磺酸双氢麦角毒碱对实验性脑缺血具有保护作用。通过结扎同侧大脑中动脉及颈内动脉制作大鼠脑缺血模型，给予甲磺酸双氢麦角毒碱0．5 mg／kg或小檗胺80mg／kg，或两者联用量各减半。结果显示，甲磺酸双氢麦角毒碱可缩小大鼠脑缺血24 h后皮质梗死面积，减少脑组织含水量，减少丙二醛的产生，增强超氧化物歧化酶的活性。甲磺酸双氢麦角毒碱是a-受体阻滞剂，具有脑代谢激活作用的脑循环改善药物。脑代谢和脑循环是密不可分的，甲磺酸双氢麦角毒碱通过扩张脑血管，减轻脑血流中断后的氧供给及葡萄糖供给不足，减轻脑代谢障碍。因此，具有减轻脑水肿、减轻自由基的损害作用。国外有报道，甲磺酸双氢麦角毒碱用于迟发性运动障碍的治疗作用研究。20例迟发性运动障碍的患者纳入这项双盲对照研究，分为甲磺酸双氢麦角毒碱组和安慰剂组，用甲磺酸双氢麦角毒碱4．5 mg／d与安慰剂组比较。连续给药6周后，2组均发生运动障碍分数减少，但是第12周后，只有甲磺酸双氢麦角毒碱组维持运动功能改善，而安慰剂组患者未得到改善和维持。另一组10例患者中，7例长期口服抗精神病药物而发生迟发性运动障碍，口服甲磺酸双氢麦角毒碱2～4 mg／d，3～7周后运动障碍症状消失，3～8个月后未复发。迟发性运动障碍与抗精神病药物所诱发的多巴胺功能亢进有关，表现为口、面部(颊、舌)刻板的不随意运动及肢体的舞蹈和手足徐动。目前，无令人满意的治疗药物，而多巴胺能系统的双相作用，可能有利于此病的治疗，其疗效值得进一步观察。鉴于甲磺酸双氢麦角毒碱的多巴胺受体激动作用，有可能将其用于改善帕金森病的震颤症状，协同左旋多巴增强疗效，但该作用尚有待基础与临床的进一步研究证实。
4 临床应用前景
综上所述，甲磺酸双氢麦角毒碱在临床上的应用范围可归纳如下：(1)用于急、慢性脑血管病患者，改善脑循环及脑代谢，改善日常生活能力；治疗头晕、头痛、情感障碍等。(2)用于血管性认知功能障碍及痴呆，改善认知能力及社会行为能力，改善脑血管病后患者的认知功能。(3)用于老年性痴呆的治疗，改善痴呆症状。(4)用于前庭系统症状的治疗，对内耳疾患引起的眩晕、听力减退和耳鸣等方面也有疗效。另外，有研究表明，甲磺酸双氢麦角毒碱能够改善Binswanger病患者的认知功能和日常生活能力。同时，国外研究表明，对于偏头痛、原发性高血压也有效果。
基于以上药理学及临床试验研究，甲磺酸双氢麦角毒碱对神经系统疾病的治疗范围较广，临床上有很好的应用前景。对脑血管病急性期及后遗症的疗效肯定，对血管性痴呆及血管性认知功能障碍也有明确的疗效。对有些疾病，如内耳性眩晕、耳鸣，迟发性运动障碍(该药具有单胺类双向调节机制)，偏头痛，痴呆早期，阿尔茨海默病等，其治疗作用、副作用以及临床治疗效果等方面，有待于进一步大规模研究与证实。